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2003 Fiscal Year Annual Research Report

細胞増殖抑制分子p27の分解機構の研究

Research Project

Project/Area Number 12213097
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

中山 敬一  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)

Keywords細胞周期 / CDKインヒビター / p27 / ユビキチンリガーゼ / Skp2 / KPC / CRM1 / ユビキチン
Research Abstract

CDKインヒビターp27は、Skp2を含むユビキチンリガーゼ(SCF^<Skp2>)によってユビキチン化されることが知られていた。ところが、われわれが作製したSkp2ノックアウトマウスの解析から、Skp2が欠損するとp27の分解はS〜G2期にかけて障害されるが、G0-G1移行期におけるp27の分解は正常に起こることがわかった。また、Skp2の発現はつねに核内に認められるが、p27はG0-G1期にCrm1依存性に核内から細胞質へ輸送され、細胞質でユビキチン・プロテアソーム依存性分解を受けることが判明した。このことは、G0-G1期においてSCF^<Skp2>以外のユビキチンリガーゼが細胞質に存在し、p27の量的制御を行っていることを示したものである。そこでわれわれは、G0-G1移行期で働く新規ユビキチンリガーゼの精製を試み、KPC1/KPC2という二量体がp27のユビキチン化活性を有することを見出した。
KPC1/KPC2二量体は細胞質に発現しており、KPC1を過剰発現するとp27の分解が促進し、G0期への進入が抑制された。一方、RNAi法を用いてKPC1の発現量を抑制するとG0-G1移行期におけるp27の分解が遅延し、それに伴って細胞周期の進行も遅延することが判明した。以上のことから、p27はG0-G1移行期に核外輸送され、それに引き続いてKPC1/KPC2複合体によるユビキチン化・プロテアソームによる分解が起こると考えらた。このような機構は細胞周期ブレーキを速やかに不活性化するための巧妙な戦略であると考えられる。

  • Research Products

    (6 results)

All Other

All Publications (6 results)

  • [Publications] Nakayama, K., et al., Nakayama, K.I.: "Impaired degradation of inhibitory subunit of NF-κB (IκB) and β-catenin as a result of targeted disruption of the β-TrCP1 gene"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100(15). 8752-8757 (2003)

  • [Publications] Kamura, T.et al., Nakayama, K.I.: "Degradation of p57^<Kip2> mediated by SCF^<Skp2>-dependent ubiquitylation"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100(18). 10231-10236 (2003)

  • [Publications] Imaki, H.et al., Nakayama, K.I.: "Cell cycle-dependent regulation of the Skp2 promoter by GA-binding protein"Cancer Res.. 63(15). 4607-4613 (2003)

  • [Publications] Tsunematsu, et al., Nakayama, K.I.: "Mouse Fbw7/Sel-10/Cdc4 is required for notch degradation during vascular development"J.Biol.Chem.. 279(10). 9417-9423 (2004)

  • [Publications] Matsumoto, M., et al., Nakayama, K.I.: "Molecular clearance of ataxin-3 is regulated by a mammalian E4"EMBO J.. 23(3). 659-669 (2004)

  • [Publications] Ohtsuka, T., et al., Nakayama, K.I., Lee, S.W.: "ASC is a Bax adaptor and regulates the p53-Bax mitochondrial apoptosis pathway"Nature Cell Biol.. 6(2). 121-128 (2004)

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Published: 2005-04-18   Modified: 2016-04-21  

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