ヒトT細胞が認識する腫瘍特異抗原の同定

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213111
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (10156119)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中面 哲也 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (30343354) ; 千住 覚 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (50274709)
• Keywords: 腫瘍免疫 / 腫瘍抗原 / 腫瘍マーカー / 細胞障害性T細胞 / ヘルパーT細胞 / T細胞エピトープ / SEREX法 / cDNAマイクロアレイ解析

Research Abstract

本研究はSEREX法あるいはcDNAマイクロアレイ解析データを用いて、腫瘍免疫において最も有効な標的と考えられる癌特異的に高発現している抗原を選び出し、これらの抗原についてヒト細胞傷害性T細胞(CTL)およびヘルパーT(Th)細胞に、腫瘍拒絶を誘導するペプチドを同定することを目的とする。本年度の成果として、当初の目的にかなう3種類の腫瘍特異抗原、KM-HN-1、GPC3およびHSP105に加え、新たにPP-RPを同定した。これらの遺伝子の情報をもとに抗原ペプチドを合成して、癌患者の末梢血単核細胞(PBMC)より、これを特異的に認識するヒトT細胞株を樹立し、これが当該抗原を発現する腫瘍細胞株を傷害することを明らかにした。HSP105については蛋白抗原を用いて、大腸癌患者のPBMCより複数のHSP105特異的Th細胞株を誘導できた。またKM-HN-1に対する血清中のIgG抗体が健常人には認められないが、胃癌、肺癌、大腸癌など様々な癌患者において高頻度に観察されることを見いだし、癌細胞傷害性CTLを誘導できるKM-HN-1ペプチドを同定した。さらにGPC3に関しては、マウスのin vivoにおいても腫瘍拒絶抗原として機能し、抗腫瘍免疫応答を誘導することを確認した。また、遺伝子導入により抗原とケモカインを共に発現させたマウスES細胞由来の樹状細胞が、当該抗原に特異的な強い抗腫瘍免疫応答を誘導し、特にSLCは強い効果を示すことを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Matsuyoshi, H.et al.: "Enhanced priming of antigen-specific CTL in vivo by transfer of ES cell-derived dendritic cells expressing chemokine along with antigenic protein ; application to anti-tumor vaccination."J.Immunol.. 172. 776-786 (2004)
• [Publications] Senju, S.et al.: "Generation and genetic modification of dendritic cells derived from mouse embryonic stem cells."Blood. 101. 3501-3508 (2003)
• [Publications] Uemura, Y.et al.: "Systematic analysis of the combinatorial nature of epitopes recognized by TCR leads to identification of mimicry epitopes for GAD65 specific TCRs"J.Immunol.. 170. 947-960 (2003)
• [Publications] Irie, A.et al.: "Unique T cell proliferation associated with PKCm activation and impaired Zap-70 phosphorylation in recognition of overexpressed HLA/partially agonistic peptide complexes."Eur.J.Immunol.. 33. 1497-1507 (2003)
• [Publications] Soejima, H.et al.: "Preference towards a Th1-type response in patients with coronary spastic angina."Circulation. 170. 2196-2200 (2003)
• [Publications] Senju S.et al.: "Cellular vaccination with genetically modified dendritic cells derived from mouse ES cells."J.Invest.Dermatol.. 121. 1241 (2003)
• [Publications] Nakatsura, T.et al.: "Glypican-3,overexpressed specifically in human hepatocelluar carcinoma, is a novel tumor marker."Biochem.Biophys.Res.Comm.. 306. 16-25 (2003)
• [Publications] Kobayashi, H.et al.: "Identification of Naturally Processed Helper T-Cell Epitopes from Prostate-Specific Membrane Antigen Using Peptide-Based in Vitro Stimulation."Clin.Cancer Res.. 9. 5386-5393 (2003)
• [Publications] Kai, M.et al.: "Heat shock protein 105 is overexpressed in a variety of human tumors."Oncology reports. 10. 1777-1782 (2003)
• [Publications] Nishimura, Y.et al.: "[Review] Degenerate recognition and response of human CD4^+ Th cell clones : Implications for basic and applied immunology."Mol.Immunol. 40. 1089-1094 (2004)
• [Publications] Uemura, Y.et al.: "[Review] Specificity, degeneracy, and molecular mimicry in antigen recognition by HLA-class II restricted T cell receptors ; Implications for clinical medicine."Modern Rheumatology. 13. 205-214 (2003)
• [Publications] 平田真哉, 西村泰治: "HLA-DOによるHLA-DMの制御と抗原提示"臨床免疫. 39・3. 365-370 (2003)
• [Publications] 西村泰治: "HLA遺伝子の多型性と疾患感受性"ゲノム医学. 3・6. 101-109 (2003)
• [Publications] 中面哲也, 西村泰治: "癌とHLA-癌細胞の排除におけるHLAの役割"医学のあゆみ. 207・8. 543-548 (2003)
• [Publications] 中面哲也, 西村泰治: "腫瘍抗原ペプチドを駆使した癌免疫療法の新展開"実験医学(増刊;免疫研究のフロンティア). 22・5. 215-220 (2004)
• [Publications] 中面哲也, 西村泰治: "CDNAマイクロアレイ解析による腫瘍特異抗原の探索"臨床免疫. (印刷中). (2004)
• [Publications] 千住 覚, 門司幹男, 西村泰治: "免疫学最新イラストレイテッド(小安重夫編)第11章移植免疫"羊土社(東京). 217-239 (2003)