三価金属イオン過剰により誘導されるフリーラジカルを介した細胞癌化機構の解明

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213117
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: 加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20244345)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新津 洋司郎 札幌医科大学, 医学部, 教授 (10045502)
• Keywords: C型肝炎 / 鉄イオン / フリーラジカル / 酸化的DNA傷害 / 8-OH-dG / Caspase / 除鉄療法 / Fas

Research Abstract

C型肝炎ウイルス(HCV)感染症においては、肝内の過剰フリー鉄に基づく酸化ストレスおよび、それに伴う酸化的障害、とくにDNA損傷が細胞癌化を促進している可能性があるが、詳細は不明である。本研究では、1)ヒト初代肝細胞を用いて細胞傷害機構への3価鉄の影響を検討するとともに、2)HCV慢性肝炎患者に対して除鉄治療を行い、治療前後に施行した生検肝組織を用いて、酸化的DNA損傷の指標として肝DNA中の8-hydroxy-2'-deoxyguanosine(8-OHdG)レベルを調べた。また、肝組織中の鉄量や肝炎活動性スコアの変化をあわせて検討した。結果として、まず、肝細胞におけるFas-FasLを介したシグナル伝達には、ミトコンドリア由来の活性酸素産生およびcaspase3の活性化が関与し、その反応には3価鉄が促進的に作用することが判明した。次にHCV慢性肝炎に対する除鉄治療によって、全例で血清ALT値は前値の50%以下に低下し70%の症例では正常化した。また5年間の観察期間内に肝発癌症例はなかった。治療前の肝8-OH-dGレベルは、対照正常肝の5-7倍に増加していたが、3年目以降には正常肝に近いレベルまで低下した。また、線維化スコアを含めて総HAIスコアは有意に改善した。以上より、本研究の成果から、HCV慢性肝炎の進展・増悪には3価鉄イオン過剰に基づく酸化的傷害機序が働いており、それは除鉄療法によりコントロール可能である可能性が示された。すなわち、除鉄療法はhostの酸化的DNA損傷によるgenomic instabilityを回避できる治療として有望である可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Miyazaki Y,Kato J, et al.: "Denatured H-Ferritin subunit is a major constituent of haemosiderin in the liver of patients with iron overload."GUT,. (in press).
• [Publications] Lu L,Sakamaki S,Kato J, et al: "Prevention of lethal acute graft-versus-host disease in mice by oral administration of T helper 1 inhibitor, TAK-603."Blood. 97. 1123-1130 (2001)