新しいDNAメチル化酵素DNMT3ファミリーの発がんにおける役割

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213138
• Research Institution: National Institute of Genetics
• Principal Investigator: 佐々木 裕之 国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (30183825)
• Keywords: DNAメチル化 / 白血病 / がん抑制遺伝子

Research Abstract

脊椎動物で見られる唯一の生理的なDNA修飾であるシトシンのメチル化に乱れが生じると、がん抑制遺伝子の不活性化(高メチル化による)やゲノムの不安定化(低メチル化による)を来し、がんの発生や悪性化を引き起こすと考えられている。最近発見されたde novo DNAメチル化酵素DNMT3ファミリーは、維持DNAメチル化酵素であるDNMT1とは異なり、両DNA鎖とも非メチル化状態である部位を新たにメチル化する酵素である。発がん過程におけるde novo DNAメチル化酵素DNMT3ファミリーの役割を明らかにするため、白血病細胞におけるこれらの酵素の発現量を正常骨髄細胞や末梢血白血球と比較した。その結果、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病の急性期において、DNMT3A、DNMT3B(および維持DNAメチル化酵素DNMT1)のmRNA量が顕著に増加していることが分かった。さらに、急性骨髄性白血病のうち、がん抑制遺伝子p15がメチル化を受けている症例では、DNMT1とDNMT3Bの発現が有意に増加していた。よって、これらの酵素、とくにde novo DNAメチル化酵素であるDNMT3Bがp15遺伝子をメチル化している可能性が考えられた。以上より、DNMT3A、DNMT3Bの発現や局在を調節する機構を知ることは細胞のがん化の過程を明らかにする上で重要であると考え、DNMT3A、DNMT3Bと相互作用する調節因子の検索を開始した。また、免疫染色による解析やマウスを用いた個体レベル解析の準備を進めている。

Research Products

• [Publications] Ishihara,K.: "Comparative genomic sequencing identifies novel tissue-specific enhancers and sequence elements for methylation-sensitive factors implicated in Igf2/H19 imprinting."Genome Research. 10. 664-671 (2000)
• [Publications] Sasaki,H.: "Mechanisms of Igf2/H19 imprinting : DNA methylation, chromatin and long-distance gene regulation (Review)."Journal of Biochemistry. 127. 711-715 (2000)
• [Publications] Yatsuki,H.: "Sequence-based structural features between Kvlqt1 and Tapa1 in mouse chromosome 7F4/F5 corresponding to the Beckwith-Wiedemann syndrome region in human 11 p 15.5 : long-stretches of unusually well conserved intronic sequence of Kvlqt1 between mouse and human."DNA Research. 7. 195-206 (2000)
• [Publications] Ueda,T.: "The paternal methylation imprint of the mouse H19 locus is acquired in the gonocyte stage during fetal testis development."Genes to Cells. 5. 649-659 (2000)
• [Publications] Watanabe,T.: "Differential chromatin packaging of genomic imprinted regions between expressed and non-expressed alleles."Human Molecular Genetics. 9. 3029-3035 (2000)
• [Publications] Mizuno,S.: "Expression of DNA methyltransferases DNMT1, 3A and 3B in normal hematopoiesis and in acute and chronic myelogenous leukemia."Blood. (印刷中). (2001)
• [Publications] Ohno,M.: "Allele-specific detection of nascent transcripts by fluorescence in situ hybridization reveals temporal and culture-induced changes in Igf2 imprinting during pre-implantation mouse development."Genes to Cells. (印刷中). (2001)
• [Publications] Sado,T.: "Regulation of imprinted X-inactivation in mice by Tsix."Development. (印刷中). (2001)
• [Publications] Yokomine,T.: "Sequence polymorphisms, allelic expression status and chromosomal locations of the chicken IGF2 and MPR1 genes."Cytogenetics and Cell Genetics. (印刷中). (2001)
• [Publications] Hamatani,T.: "Epigenetic mark sequence of the H19 gene in human sperm."Biochimica et Biophysica Acta. (印刷中). (2001)