2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12213151
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
中釜 斉 国立がんセンター, 研究所・生化学部, 部長 (30198030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
祖母井 庸之 国立がんセンター, 研究所・生化学部, 主任研究官 (10311416)
落合 雅子 国立がんセンター, 研究所・生化学部, 主任研究官 (90150200)
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| Keywords | Colon carcinogenesis / heterocyclic amines / PhIP / ACF / β-catenin / Apc / mutation spectrum / methylation |
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| Research Abstract |
加熱肉食品中に多く含まれ、ヒトが日常に摂取している変異原・がん原物質である2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)を雄ラットに投与すると高率に大腸がんが誘発される。PhIP400ppm含有飼料の短期間欠投与によりF344及びACIラットに誘発された大腸がんを用いて、大腸発がん関連遺伝子の変異頻度と変異スペクトラムを解析した。ほとんど全ての腫瘍においてβ-cateninの細胞質内および核内への蓄積を認めたものの、Apc遺伝子[エクソン1〜エクソン15のmutation cluster region(MCR)までの範囲内]あるいはβ-catenin遺伝子[エクソン3のGSK3bによるリン酸化部位を含む領域]の変異が認められたものは約半数に過ぎなかった。遺伝子変異が認められた症例ではPhIPの標的DNA塩基であるG(グアニン)に塩基置換型変異が多く認められた。Apc或いはβ-catenin遺伝子の変異を認めなかった腫瘍において、免疫組織染色の結果、ほとんどの例においてApc発現量の低下が認められた。腫瘍組織から得られたmRNAを用いた定量的RT-PCRの結果からも、Apc遺伝子の発現量が有意に低下していることがわかった。Apc遺伝子のプロモーター領域のメチル化による発現制御機構の可能性が示唆された。さらに、PhIPにより誘発され大腸前がん病変の可能性があるaberrant crypt foci(ACF)を組織学的異型度の程度により、ACF of hyperplasia(H),ACF of mild dysplasia(MD),ACF of severe dysplasia(SD)の3タイプに分類した結果、PhIPで誘発されるACF全体の約20%が、MD或いはSDと診断された。これらの構造異型を伴うMD或いはSD型のACFでは、β-cateninの遺伝子変異と蛋白質の細胞内蓄積やApc蛋白質の発現低下を認めるものが存在することから、MD或いはSD型のACFがPhIP誘発大腸がんの初期病変である可能性が強く示唆された。さらに、一部のH型ACFでもβ-cateninの蓄積が認められたことから、過形成ACFから異型ACFへの連続的な移行の可能性が示唆された。PhIPによる大腸発がん機構、特にその初期病変誘発過程の分子機構を解明するため、種々のACFにおける遺伝子変異スペクトムについてさらに詳細な解析を行う必要がある。
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[Publications] Masutani M, et al.: "Involvement of poly (ADP-ribose) polymerase in trophoblastic cell differentiation during tumorigenesis"Mutatation Research. (in press).
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[Publications] Burnouf D, et al.: "Early detection of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo [4,5-b] pyridine (PhIP) induced mutations within the Apc gene of rat colon"Carcinogenesis. 22. 329-335 (2001)
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[Publications] Minemoto Y, et al.: "Characterization of adriamycin-induced G2-arrest and its abrogation by caffeine in FL-amnion cells with or without p53"Exp.Cell Res.. 262. 37-45 (2001)
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[Publications] Tsutsumi M, et al.: "Increased susceptibility of poly (ADP-ribose)polymerase-1 knockout mice to nitrosamine carcinogenicity."Carcinogenesis. 22. 1-3 (2001)
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[Publications] Nakagama H.: "Carcinogenicity in animals : In Food Borne Carcinognes (Edited by Nagao M.and Sugimura T.)"Food Borne Carcinogens. 256-269 (2000)
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[Publications] Burnouf D, et al.: "Molecular approach in cancer epidemiology : early detection of carcinogen-induced mutations in a whole genome (review)"Int.J.Mol.Med.. 5. 15-20 (2000)
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[Publications] Shirato H, et al.: "Expression in hepatoma and chromosomal localization of rat protein phosphatase 5 gene"Int.J.Oncology. 17. 909-912 (2000)
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[Publications] Masutani M, et al.: "The response of Parp knockout mivce against DNA damaging agents"Mutation Research. 462. 159-166 (2000)
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[Publications] Nagasawa S, et al.: "Phylogenic distribution of poly (ADP-ribose) glycohydrolase and poly (ADP-ribose)-digesting phosphodiesterase"Proc Jpn Acad (Ser B). 76. 41-44 (2000)
