2001 Fiscal Year Annual Research Report

環境中の発がん物質特異的な遺伝子変異に関する研究

Research Project

Project/Area Number	12213151
Research Institution	National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
Principal Investigator	中釜斉国立がんセンター, 研究所・生化学部, 部長 (30198030)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	祖母井庸之国立がんセンター, 研究所・生化学部, 主任研究官 (10311416) 落合雅子国立がんセンター, 研究所・生化学部, 主任研究官 (90150200)
Keywords	heterocyclic amines / PhIP / Colon carcinogenesis / ACF / Apc / methylation / gene expression profile / cancer susceptibility
Research Abstract	加熱した魚肉食品中に含まれる変異原・がん原物質ヘテロサイクリックアミンの1つである2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)によりラットに誘発される腫瘍のうち、大腸がん及びその前がん病変であるACFに注目し、ACFを組織学的異型度の程度により分類し、誘発される遺伝子変異を明らかにすることを目的とした。このことにより、がん化する可能性のあるACFの組織学的特徴や発がんの初期過程における遺伝子変化を明らかにでき、ヒト大腸発がんの初期病変を解明するための基礎的資料を提供できると考える。PhIPの400ppm含有飼料の短期間欠投与と高脂肪食との組み合わせにより、従来の長期連続投与法の約1/10〜1/20の総PhIP投与量で、ラットに効率よく大腸がんを誘発できることが判った。誘発された全ての大腸腫瘍と、異常陰窩(ACF)全体の約80%にあたるACFについて組織学的および遺伝的解析を行った結果、異型ACFから大腸腫瘍への連続的進展を示唆する結果が得られた。これらの大腸腫瘍においては、プロモーターのメチル化に依存しないApc遺伝子の発現低下が、β-cateninを介したWntシグナル経路の活性化に重要な役割を果たしていることが判った。さらに、誘発された大腸腫瘍および非腫瘍部正常大腸粘膜における網羅的な遺伝子発現解析の結果、発がん高感受性系統のF344ラットと低感受性系統のACIラット間で発現遺伝子のプロファイルに有意な差を認めた。大腸発がん低感受性系統であるACIラットにおけるDNA損傷修復関連遺伝子の高発現や、高感受性系統であるF344ラットにおいて、大腸発がんに重要な働きをするPPARγのシグナル経路の活性化に関わる遺伝子の高発現などが見いだされた。これら遺伝子の発現量の違いが両系統におけるPhIP誘発大腸発がんの感受性に関与している可能性が示唆された。

Research Products

(11 results)

All Other

All Publications (11 results)

[Publications] Nakagama H, et al.: "A rat colon cancer model induced by 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, PhIP"Mutation Research. (in press). (2002)
[Publications] Osawa E, et al.: "Chemoprevention of precursors to colon cancer by dehydroepiandrosterone(DHEA)"Life Sciences. (in press). (2002)
[Publications] Ochiai M, et al.: "Induction of intestinal tumors and lymphomas in C57LB/6N mice by a food-borne carcinogen, 2-amino-1-methyl-6-phynylimidazo[4,5-b]pyridine"Japanese Journal of Cancer Research. (in press). (2002)
[Publications] Inamori H, et al.: "Frequent and multiple mutations at minisatellite loci in sporadic human colorectal and gastric cancers-possible mechanistic differences from microsatellite instability in cancer cells"Japanese Journal of Cancer Research. (in press). (2002)
[Publications] Nagao M, et al.: "Studies on mammary carcinogenesis induced by a heterocyclic amine, 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, in mice and rats"Environmental Molecular Mutagenesis. (in press). (2002)
[Publications] Ubagai T, et al.: "Efficient induction of rat large intestinal tumors with a new spectrum of mutations by intermitlent administration of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine in combination with a high fat diet"Carcinogenesis. 23. 197-200 (2002)
[Publications] Ochiai M, et al.: "High susceptibility of Scid mice to colon carcinogenesis induced by azoxymethane indicates a possible caretaker role of DNA-dependent protein kinase"Carcinogenesis. 22. 1551-1555 (2001)
[Publications] Fukuda H, et al.: "Detection and isolation of minisatellite Pc-1 binding proteins"Biochimica et Biophysica Acta. 1528. 152-158 (2001)
[Publications] Burnouf D, et al.: "Early detection of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)induced mutations within the Apc gene of rat colon"Carcinogenesis. 22. 329-335 (2001)
[Publications] Masutani M, et al.: "Involvement of poly(ADP-ribose)polymerase in trophoblastic cell differentiation during tumorigenesis"Mutation Research. 477. 111-117 (2001)
[Publications] Tsutsumi M, et al.: "Increased susceptibility of poly(ADP-ribose)polymerase-1 knockout mice to nitrosamine carcinogenicity"Carcinogenesis. 22. 1-3 (2001)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

環境中の発がん物質特異的な遺伝子変異に関する研究

Principal Investigator

中釜 斉 国立がんセンター, 研究所・生化学部, 部長 (30198030)

Research Products

[Publications] Nakagama H, et al.: "A rat colon cancer model induced by 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, PhIP"Mutation Research. (in press). (2002)

[Publications] Osawa E, et al.: "Chemoprevention of precursors to colon cancer by dehydroepiandrosterone(DHEA)"Life Sciences. (in press). (2002)

[Publications] Ochiai M, et al.: "Induction of intestinal tumors and lymphomas in C57LB/6N mice by a food-borne carcinogen, 2-amino-1-methyl-6-phynylimidazo[4,5-b]pyridine"Japanese Journal of Cancer Research. (in press). (2002)

[Publications] Inamori H, et al.: "Frequent and multiple mutations at minisatellite loci in sporadic human colorectal and gastric cancers-possible mechanistic differences from microsatellite instability in cancer cells"Japanese Journal of Cancer Research. (in press). (2002)

[Publications] Nagao M, et al.: "Studies on mammary carcinogenesis induced by a heterocyclic amine, 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine, in mice and rats"Environmental Molecular Mutagenesis. (in press). (2002)

[Publications] Ubagai T, et al.: "Efficient induction of rat large intestinal tumors with a new spectrum of mutations by intermitlent administration of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine in combination with a high fat diet"Carcinogenesis. 23. 197-200 (2002)

[Publications] Ochiai M, et al.: "High susceptibility of Scid mice to colon carcinogenesis induced by azoxymethane indicates a possible caretaker role of DNA-dependent protein kinase"Carcinogenesis. 22. 1551-1555 (2001)

[Publications] Fukuda H, et al.: "Detection and isolation of minisatellite Pc-1 binding proteins"Biochimica et Biophysica Acta. 1528. 152-158 (2001)

[Publications] Burnouf D, et al.: "Early detection of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine(PhIP)induced mutations within the Apc gene of rat colon"Carcinogenesis. 22. 329-335 (2001)

[Publications] Masutani M, et al.: "Involvement of poly(ADP-ribose)polymerase in trophoblastic cell differentiation during tumorigenesis"Mutation Research. 477. 111-117 (2001)

[Publications] Tsutsumi M, et al.: "Increased susceptibility of poly(ADP-ribose)polymerase-1 knockout mice to nitrosamine carcinogenicity"Carcinogenesis. 22. 1-3 (2001)

中釜斉国立がんセンター, 研究所・生化学部, 部長 (30198030)