2001 Fiscal Year Annual Research Report

トランスジェニックラットを用いた発がん機序の解析

Research Project

Project/Area Number	12213152
Research Institution	National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
Principal Investigator	津田洋幸国立がんセンター, 化学療法部, 部長 (10163809)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	國元武彦国立がんセンター, 化学療法部, 室長 (30072945) 飯郷正明国立がんセンター, 化学療法部, 室長 (80151215) 松岡洋一郎国立がんセンター, 化学療法部, 室長 (60219409) 内藤暁宏国立がんセンター, 化学療法部, 研究員 (20332372) 高須賀信夫国立がんセンター, 化学療法部, 主任研究官 (80270677)
Keywords	トランスジェニックラット / ヒトプロト型c-Ha-ras遺伝子 / 高発がん感受性 / 乳腺 / 膀胱 / 食道 / Terminal endbud / 発がん物質中期検索法
Research Abstract	申請者らが作成したc-Ha-rasトランスジェニックラットは化学発がん物質による乳腺、膀胱および食道発がん高感受性であることを明らかにし、同一遺伝子を導入したマウス(勝木ら)とは異なった形質を示すことを明らかにした。発生したがんでは導入遺伝子の変異が高頻度に認められ、発がん物質の標的となっていることが示された。乳腺発がん高感受性の機序として、従来知られている発がん物質の標的組織である新生乳管先端部のterminal endbud(TEB)がその数において雌雄ともTgでは野生型より多いこと、49日齢雌のTEBでは活性型MAPキナーゼ/全MAPキナーゼ比の増加が認められ、BrdUラベルでみる細胞増殖能の亢進を示している事を明らかにした。さらにTg乳腺ではc-mycの発現量が野生型より2〜3倍に亢進し、Tg由来初代乳腺上皮培養上皮はc-mycに対するTGFbの増殖停止刺激に抵抗性であることが示された。以上から、Tgでは発がん物質の標的と考えられているTEBの過剰残存が寄与していると考えられた。このラットの乳腺非上皮性腫瘍に高発現するrNLRR-3遺伝子を単離した。この発現はRas-MAPK情報伝達系により制御され、細胞接着、受容体としての機能を持つ可能性を強く示唆された。この遺伝子の腫瘍の悪性形質との関連について検討を進めている。また乳腺を標的としないニトロサミン類やをはじめ種々の発がん物質の経口投与でも比較的短期(雌10、雄20週以内)に乳腺がんの発生に至ることから、この動物の乳腺発がん感受性は投与する発がん物質の臓器標的性によらない可能性があり、環境物質の発がん性の有無をスクリーニングする中期検索モデルとして有用であると考えられる。

Research Products
(9 results)

All Other

All Publications (9 results)

[Publications] Tokuzen, R., Tsuda, H. et al.: "Establishment and characterization of three new rat renal cell carcinoma cell lines from N-ethyl-N-hydroxyethylnitrosamine-induced basophilic cell tumors"Pathol. International. 51. 65-71 (2001)
[Publications] Goldberg, G. S., Tsuda, H. et al.: "Global effects of anchorage on gene expression during mammary carcinoma cell growth reveal role of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in anoikis"Cancer Res.. 61. 1334-1337 (2001)
[Publications] Han, B. S., Tsuda, H. et al.: "A ferulic acid derivative, ethyl 3-(4'-geranyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoate, as a new candidate chemopreventive agent for colon carcinogenesis in the rat"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 404-409 (2001)
[Publications] Tsuda, H. et al.: "High susceptibility of transgenic rats carrying the human c-Ha-ras proto-oncogene to chemically-induced mammary carcinogenesis"Mut. Res.. 477. 173-182 (2001)
[Publications] Fukamachi, K., Tsuda, H. et al.: "Rat neuronal leucine-rich repeat protein-3 : cloning and regulation of the gene expression"Biochemical and Biophysical Research Communications. 287. 257-263 (2001)
[Publications] Toriyama-Baba, H., Tsuda, H. et al.: "Organotropic chemopreventive effects of n-3 unsaturated fatty acids in a rat multi-organ carcinogenesis model"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 1175-1183 (2001)
[Publications] Asamoto, M., Tsuda, H. et al.: "Mammary carcinomas induced in human c-Ha-ras proto-oncogene transgenic rats are estrogen-independent, but responsive to d-limonene treatment"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 32-35 (2002)
[Publications] Takasuka, N., Tsuda, H. et al.: "Modifying effects of carotenoids in a rat multi-organ carcinogenesis model. -inhibition in the liver but promotion of lung tumor development-"Proc. Japan Acad.. 78. 33-38 (2002)
[Publications] Tsuda, H. et al.: "Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mechanisms-a review of experimental and clinical studies"Biochem. Cell. Biol.. 80. 131-136 (2002)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

トランスジェニックラットを用いた発がん機序の解析

Principal Investigator

津田 洋幸 国立がんセンター, 化学療法部, 部長 (10163809)

Research Products

[Publications] Tokuzen, R., Tsuda, H. et al.: "Establishment and characterization of three new rat renal cell carcinoma cell lines from N-ethyl-N-hydroxyethylnitrosamine-induced basophilic cell tumors"Pathol. International. 51. 65-71 (2001)

[Publications] Goldberg, G. S., Tsuda, H. et al.: "Global effects of anchorage on gene expression during mammary carcinoma cell growth reveal role of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in anoikis"Cancer Res.. 61. 1334-1337 (2001)

[Publications] Han, B. S., Tsuda, H. et al.: "A ferulic acid derivative, ethyl 3-(4'-geranyloxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoate, as a new candidate chemopreventive agent for colon carcinogenesis in the rat"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 404-409 (2001)

[Publications] Tsuda, H. et al.: "High susceptibility of transgenic rats carrying the human c-Ha-ras proto-oncogene to chemically-induced mammary carcinogenesis"Mut. Res.. 477. 173-182 (2001)

[Publications] Fukamachi, K., Tsuda, H. et al.: "Rat neuronal leucine-rich repeat protein-3 : cloning and regulation of the gene expression"Biochemical and Biophysical Research Communications. 287. 257-263 (2001)

[Publications] Toriyama-Baba, H., Tsuda, H. et al.: "Organotropic chemopreventive effects of n-3 unsaturated fatty acids in a rat multi-organ carcinogenesis model"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 1175-1183 (2001)

[Publications] Asamoto, M., Tsuda, H. et al.: "Mammary carcinomas induced in human c-Ha-ras proto-oncogene transgenic rats are estrogen-independent, but responsive to d-limonene treatment"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 32-35 (2002)

[Publications] Takasuka, N., Tsuda, H. et al.: "Modifying effects of carotenoids in a rat multi-organ carcinogenesis model. -inhibition in the liver but promotion of lung tumor development-"Proc. Japan Acad.. 78. 33-38 (2002)

[Publications] Tsuda, H. et al.: "Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mechanisms-a review of experimental and clinical studies"Biochem. Cell. Biol.. 80. 131-136 (2002)

津田洋幸国立がんセンター, 化学療法部, 部長 (10163809)