2003 Fiscal Year Annual Research Report
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12213152
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
津田 洋幸 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10163809)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高須賀 信夫 国立がんセンター研究所, 化学療法部, 主任研究官 (80270677)
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| Keywords | トランスジェニックラット / 乳線発がん / コンディショナル / TEB / 腺房 / 筋上皮 / 組織発生 / 乳頭 |
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| Research Abstract |
ヒト正常型c-Ha-rasトランスジェニックラット(Hras128)は乳腺発がん高感受性であることを示してきた。このラットでは新生乳管先端部のterminal endbud(TEB)の数が多く、MNU投与による腹部ソケイ部乳腺(abdominal-inguinal mammary glands)の経時観察では、投与後5日でTEBに導入ras遺伝子の変異が見られ、15日でTEB上皮の異型過形成、20日で半数の動物に腺がんが発生したことから、化学発がん物質の標的がTEBであり、非常に短期にがんの発生に至ることを明らかにした。さらに自然発生がんの観察では、性成熟後に形成された腺房において導入ras遺伝子の過剰発現によってcyclin D1とcyclin D2の発現増加を伴う異型過形成が発生し、腺房がん(ヒトの小葉がんに相当)の発生に至ことが示された。Hras128におけるPhIP等の他の発がん物質による乳がんでは導入遺伝子の変異が高率に認められたことから、ヒト変異型c-Ha-ras遺伝子をコンディショナルに発現させるトランスジェニックラット(Hras250)を作成し、乳頭から乳管内にCre/Adenovirusを注入して、乳管上皮と腺房上皮および筋上皮細胞に変異聖ヒトras遺伝子を発現させると、それぞれの細胞より過形成を経て乳管がん、腺房がんおよび筋上皮腫瘍(筋上皮腺腫/がん/肉腫)が短期(15日)に発生することを明らかにした。同様の方法によって総胆管から膵管内にCre/Adenovirusを注入し膵管がんは腺房中心細胞(centroacinar cell)と介在管(intercalates duct)に由来することを直接的に示した。ラットにおける膵管発がんモデルは未だなく、新しいモデルを提示できた。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Matsuoka, Y., Tsuda, H., et al.: "Rapid emergence of mammary preneoplastic and malignant lesions in human c-Ha-ras proto-oncogene transgenic rats : possible application for screening of chemopreventive agents."Toxicol.Pathol.. 31. 632-637 (2003)
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[Publications] Goldberg, G.S., Tsuda, H., et al.: "Src phosphorylates cas on tyrosine 253 to promote migration of transformed cells."J.Biol.Chem.. 278. 46533-46540 (2003)
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[Publications] Hokaiwado, N., Tsuda, H., et al.: "Lack of effect of human c-Ha-ras proto-oncogene overexpression on prostate carcinogenesis in probasin/SV40 T antigen transgenic rats."Cancer Sci.. 94. 1042-1045 (2003)
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[Publications] Hamaguchi, T., Tsuda, H., et al.: "Terminal endbuds and acini as the respective major targets for chemical and sporadic carcinogenesis in the mammary glands of human c-Ha-ras protooncogene transgenic rats."Breast Cancer Res.Treat.. 83. 43-56 (2004)
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[Publications] Park, C.B., Tsuda, H., et al.: "Rapid induction of skin and mammary tumors in human c-Ha-ras proto-oncogene transgenic rats by treatment with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene followed by 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate."Cancer Sci.. (in press).
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[Publications] Alexander, D.B., Tsuda, H., et al.: "Normal cells control the growth of neighboring transformed cells independent of gap junctional communication and src activity."Cancer Res.. (in press).
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[Publications] Naito, A., Tsuda, H., et al.: "Preferential Mammary Carcinogenic Effects of 2-amino- 1-methl-6 phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in Human c-Ha-Ras Proto-oncogene Transgenic Rats."Cancer Sci.. (in press).
