がん細胞の酸素・栄養飢餓抵抗性の機構とその進展における役割

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12213153
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 江角 浩安 国立がんセンター, 研究所・支所, 支所長 (70160364)
• Keywords: 栄養飢餓耐性 / 膵癌 / AMPK / 腫瘍形成能 / AICAR / p53 / ATM

Research Abstract

栄養飢餓耐性の膵癌細胞PANC-1にAMPKα1,α2のアンチセンスRNA発現ヴェクターを安定導入すると、栄養飢餓耐性が失われた。これらの細胞は同時に、軟寒天培地でのコロニー形成能、ヌードマウスでの腫瘍形成能も失っていた。一方、HepG2や正常線維芽細胞を用い、AICARにてAMPKを活性化するとグルコース欠乏耐性となった。このときAMPK a2 subunitのアンチセンスRNA発現ヴェクターを安定導入するとこの反応が起こらないことから、AMPK a2の活性化によることが解った。また、HepG2や正常線維芽細胞をグルコース飢餓にすると細胞回転はG1で停止する。この反応は基本的にはp53依存性で、p53のセリン15番の強い燐酸化が起こりp21waf1の増加を引き起こす。P53の燐酸化はAMPKの活性化剤で起こることからAMPKが関与している可能性がある。さらに、同様の反応はataxia teleangiectasis患者の線維芽細胞では起こらないこと、ATM発現ヴェクターで回復すること、HepG2細胞ではATMのアンチセンスRNA発現ヴェクターで抑制されることからATM依存性であることが解った。

Research Products

• [Publications] Hashimoto K., Esumi. H. et al: "5-Amino-4-imidazoecarboxamide Riboside(AICAR)Confers Strong Tolerance to Glucose Starvation in a 5'-AMP Activated Protein Kinase Dependent Fashion"Biochem Biophys Res Commun. 290. 263-267 (2002)
• [Publications] Imamura K., Esumi H, et al: "Cell Cycle Regulation via p53 Phosphorylation by a 5'-AMP Activated Protein Kinase Activator, 5-Aminomidazole-4-Carboxamide-1-β-_D-Ribofuranoside(AICAR), in a Human Hepatocellular Carcinoma Call Line"Biochem Biophys Res Commun. 287. 562-567 (2001)
• [Publications] Kawasaki H., Esumi. H. et al: "p53 Gene alteration in atypical epithelial lesions and carcinoma in patients with idiopathic pulmonary fibrosis"Hum Pathol. 32. 1043-1049 (2001)
• [Publications] Kimura H., Esumi. H. et al: "Identification of Hypoxia-Inducible Factor-1(HIF-1)Ancillary Sequence and Its Function in Vascular Endothelial Growth Factor Gene Induction by Hypoxia and Nitric Oxide"J Biol Chem. 276. 2292-2298 (2001)
• [Publications] Nomura S., Esumi. H. et al: "A novel method for detecting single glandular intestinal metaplasia in the mucosal surface of the fixed stomach using methylene blue"Jpn J Cancer Res. 92. 659-665 (2001)
• [Publications] Takamochi K., Esumi H. et al: "Loss of heterozygosity on chromosomes 9q and 16p in atypical adenomatous hyperplasia concomitant with adenocarcinoma of the lung"Am J Pathol. 159. 1941-1948 (2001)