蛋白質リン酸化によるガン関連遺伝子の制御機構の解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12215021
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 後藤 由季子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (70252525)
• Keywords: Mdm2 / Akt / p53 / ガン遺伝子 / アポトーシス

Research Abstract

本研究において、癌原遺伝子産物Aktが、Mdm2の直接のリン酸化を介して、癌抑制遺伝子産物p53の分解を促進することを見いだした。p53の機能欠失型変異が癌化の重要なステップであることから考えて、Aktがp53を抑制することは、Aktによる癌化のメカニズムに貢献している可能性が高いと思われる。我々は、Aktがp53依存的アポトーシスを抑制することを示したが、p53の関わる他の現象、即ち、細胞周期の停止などに関してもAktがp53の分解を介して抑制的に働いていることが予想される。
本研究でまた、アポトーシス誘導の鍵分子であるBaxのミトコンドリアへの移行を、Aktが抑制することを見いだした。Aktは少なくともin vitroでリコンビナントBaxをリン酸化しなかった。従ってBax局在制御の際のAktの直接のターゲットは不明である。本研究では更に、Aktが細胞運動の促進に働くことを示し、癌化における浸潤への関与を示唆した。我々はAktによる細胞運動制御が繊維芽細胞に限らず、神経細胞においても同様の制御があることを見いだしている。現在このメカニズムに関しても検討中である。

Research Products

• [Publications] Tsuruta, F., Masuyama, N., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"J. Biol. Chem.. (in press).
• [Publications] Higuchi, M., Masuyama, N., Suzuki, A., Gotoh, Y.: "Akt mediates Rac/Cdc42-Regulated Cell Motility in Growth Factor-Stimulated Cells and in Invasive PTEN-Knockout Cells"Curr. Biol.. 11. 1958-1962 (2001)
• [Publications] Morishima, Y., Gotch, Y., Barrett, T., Takano, H., Davis, R.J., Shirasaki, Y., Greenberg, M.E.: "β-amyloid induces neuronal apoptosis via a mechanism that involves the c-Jun N-terminal kinase pathway and the induction of Fas ligand"J. Neurosci.. 21. 7551-7560 (2001)
• [Publications] Masuyama, N., Oishi, K., Mori, Y., Ueno, T., Takahama Y., Gotoh, Y.: "Akt Inhibits the Orphan Nuclear Receptor Nur77 and T cell Apoptosis"J. Biol. Chem.. 276. 32799-32805 (2001)
• [Publications] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "Caspase Cleavage of MST1 Promotes Nuclear Translocation and Chromatin Condensation"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 10148-10153 (2001)
• [Publications] Graves, J.D., Draves, K.E., Gotoh, Y., Krebs, E.G., Clark, E.A.: "Both phosphorylation and caspase-mediated cleavage contribute to regulation of the Ste-20-like Protein Kinase Mst1 during CD95/Fas-induced apoptosis"J. Biol. Chem.. 276. 14909-14915 (2001)
• [Publications] Fujishiro, M., Gotoh, Y., Katagiri, H., Sakoda, H., Ogihara, T., Anai, M., Onishi, Y., Ono, H., Funaki, M., Inukai, K., Fukushima, Y., Kikuchi, M., Oka, Y., Asano, T.: "MKK6/3 and p38 MAPK Pathway Activation is not Necessary for Insulin-Induced Glucose Uptake, but Regulates Glucose Transporter Expression"J. Biol. Chem.. 276. 19800-19806 (2001)
• [Publications] Ura, S., Masuyama, N., Graves, J., Gotoh, Y.: "The PI3K-Akt pathway suppresses Bax translocation to mitochondria"Genes to Cells.. 6. 519-530 (2001)
• [Publications] 大石 康二, 後藤 由季子: "神経生存と死のシグナル伝達"医学のあゆみ. 198. 345-348 (2001)
• [Publications] 後藤 由季子, 松本 邦弘: "シグナル伝達のホットスポット"実験医学. 19. 1816-1819 (2001)
• [Publications] 後藤 由季子, 浦 誠司: "JNK経路と細胞死制御"実験医学. 19. 1839-1844 (2001)
• [Publications] 砂澤 裕子, 増山 典久, 後藤 由季子: "Aktによる生存シグナル伝達の分子機構"実験医学増刊号/アポトーシス研究の新たな挑戦. 19. 1708-1712 (2001)