2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12215023
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
清木 元治 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10154634)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 英俊 東京大学, 医科学研究所, 助手 (00323642)
後藤 勇 東京大学, 医科学研究所, 助手 (40323638)
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| Keywords | 癌細胞 / 浸潤・転移 / 膜型マトリックスメタロプロテアーゼ / MMP-2 / CD44 / 細胞運動 |
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| Research Abstract |
膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT-MMP)は、細胞の表面に局在して近接部位の細胞外基質(ECM)を分解することにより、細胞の増殖、運動、分化、形態変化などの制御因子として機能する。その中の一つMT1-MMPは悪性の癌細胞で高発現しており、浸潤・転移に重要であると同時に、血管内皮細胞にも発現して血管新生にも必要とされる。MT1-MMPが細胞の浸潤に用いられる際には、運動と連動した制御を受け、浸潤の先進部で効率よくECMを分解して浸潤ルートを確保する必要がある。細胞運動に際して、MT1-MMPは運動先進部に局在し、そこでホモダイマ-を形成することを見出した。ダイマーを形成することによってMT1-MMPは効率よくproMMP-2を活性化することが可能となり、運動の先端部においてMT1-MMPが複数のECM分解酵素を集め、活性化する仕組みの一端が明らかとなった。また、浸潤にはECM分解だけでなく細胞運動の亢進が必要である。MT1-MMPはCD44を介した細胞運動を、CD44に切断に関与することによって促進することも明らかになった。このように運動先進部で機能を果たしたMT-MMPはTIMP-2による抑制を受けたり、自己分解によって活性を失う一方で、internalizationにより細胞内に取り込まれることが判った。この細胞内への取り込みは細胞表面の古い分子を絶えず新しい分子に置き換えるために必要らしく、細胞内への取り込みが行えない変異体は運動先進部へ蓄積し、プロテアーゼ活性としては十分量発現しているにもかかわらず、細胞運動や浸潤を亢進させることができなかった。
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[Publications] Uekita T, Itoh Y, Yana I, Ohno H, Seiki M.: "Cytoplasmic tail dependent internalization of membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) is important for its invasion-promoting activity"Journal of Cell Biology. 155. 1345-1356 (2001)
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[Publications] Kajita M, Itoh Y, Chiba T, Mori H, Okada A, Kinoh H, Seiki M.: "Membrane-type 1 matrix metalloproteinase cleaves CD44 and promotes cell migration"Journal Of Cell Biology. 153. 893-904 (2001)
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[Publications] Itoh Y, Takamura A, Ito N, Maru Y, Sato H, Suenaga N, Aoki T, Seiki M.: "Homophilic complex formation of MT1-MMP facilitates proMMP-2 activation on the cell surface and promotes tumor cell invasion"The EMBO Journal. 20. 4782-4793 (2001)
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[Publications] Cha HJ, Okada A, Kim KW, Sato H, Seiki M.: "Identification of cis-acting promoter elements that support expression of membrane-type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) in v-src transformed Madin-Darby Canine Kidney Cells"Clinical and Experimental Metastasis. 18. 675-681 (2001)
