2000 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍の形成と維持の機構

Research Project

Project/Area Number	12215024
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	渋谷正史東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107427)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中村佐千枝東京大学, 医科学研究所, 助手 (60313087) 矢花直幸東京大学, 医科学研究所, 助手 (90292846) 丸義朗東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00251447)
Keywords	血管新生 / VEGF / シグナル伝達 / VEGFR-2(KDR) / トランスジェニックマウス / VEGF-E
Research Abstract	本年度は、血管新生とその維持に最も基本的なシグナル系と考えられるVEGFとその受容体について、VEGF関連因子の性質、複数の受容体の使い分け、シグナル伝達の特徴などを検討した。 (1)我々がVEGFR-2(KDR)とのみ結合することを明らかにしたVEGF-E(NZ-7)について、その個体レベルの役割を調べるため、トランスジェニックマウスを作成してその生物学的反応を解析した。K14-VEGF-EトランスジェニックマウスをPlGFのそれと比較したところ、PlGFでは弱い反応しか見られないのに対し、VEGF-Eではin vitroの内皮細胞増殖作用と平行してマウス皮下組織に極めて強い血管新生誘導が見られた。これらの毛細血管は基本的に正常形態を示し、VEGF-Aマウスにおける出血や浮腫などの副作用は観察されなかった。 (2)VEGF-E(NZ-7)はVEGFと40%のホモロジジーしか持たないにも関わらずほぼ同程度のKDRとの結合活性を持つ。その結合に重要な領域を明らかにするためVEGF-EとPlGFのキメラタンパクを多数合成し、結合ドメイン解析を行ったところ、ループ1,3が重要であることが明らかとなった。 (3)KDRのシグナル伝達について、KDRの自己リン酸化部位を2次元電気泳動で明らかにすると共に、そのフェニールアラニン変異を合成し、変異受容体からのシグナル伝達を詳しく解析した。その結果、単一の自己リン酸化部位が内皮細胞のDNA合成シグナルに必須であることを見出した。

Research Products

(10 results)

All Other

All Publications (10 results)

[Publications] Maru,Y.,Hirosawa,H.,and Shibuya,M: "An oncogenic form of the Flt-1 kinase has a tubulogenic potential in a sinusoidal endothelial cell line."Eur.J.Cell.Biol.. 79. 130-143 (2000)
[Publications] Shibuya,M.: "Structure and dual function of vascular endothelial growth factor receptor-1 (Flt-1)."Int.J.Biochem.Cell Biol.,. (in press.). 2001
[Publications] Kanno S,Oda N,Abe M,Terai Y,Ito M,Shitara K,Tabayashi K,Shibuya M,Sato Y.: "Roles of two VEGF receptors, Flt-1 and KDR, in the signal transduction of VEGF effects in human vascular endothelial cells."Oncogene. 19. 2138-2146 (2000)
[Publications] Shibuya,M.: "Development of the liver vascular system, in Morphogenesis of Endothelium, edited by W.Risau, and G.M.Rubanyi,"Harwood Academic Publishers,. 175-188 (2000)
[Publications] Sawano,A.,Iwai,S.,Sakurai,Y.,Ito,M.,Shitara,K,Nakahata,T.,and Shibuya,M.: "Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 (Flt-1) is a Novel Cell Surface Marker for the Lineage of Monocyte-Macrophages in Humans."Blood.. 97. 785-791 (2001)
[Publications] Chen H,Ikeda U,Shimpo M,Maeda Y,Shibuya M,Ozawa K,Shimada K: "Inhibition of vascular endothelial growth factor activity by tranfection with the soluble FLT-1 gene."J Cardiovasc Pharmacol. 36. 498-502 (2000)
[Publications] Maeda Y,Ikeda U,Shimpo M,Shibuya M,Monahan J,Urabe M,Ozawa K,Shimada K.: "Adeno-associated virus-mediated vascular endothelial growth factor gene transfer into cardiac myocytes."J Cardiovasc Pharmacol.. 4. 438-443 (2000)
[Publications] Takahashi,T.and Shibuya,M.: "The overexpression of PKCδ is involved in vascular endothelial growth factor-resistant apoptosis in cultured primary sinusoidal endothelial cells."Biochem Biophys Res Commun.. 280. 415-420 (2001)
[Publications] Hiratsuka,S.,Maru,Y.,Okada,A.,Seiki,M.,Noda,T.,and Shibuya,M.: "Involvement of Flt-1 Tyrosine Kinase (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1) in Pathological Angiogenesis"Cancer Res.,. (in press). (2001)
[Publications] Luo,J.-C.,and Shibuya,M.: "A variant of nuclear localization signal of bipartite-type is required for the nuclear translocation of hypoxia inducible factors (1α, 2α and 3α)."Oncogene,. (in press). (2001)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍の形成と維持の機構

Principal Investigator

渋谷 正史 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107427)

Research Products

[Publications] Maru,Y.,Hirosawa,H.,and Shibuya,M: "An oncogenic form of the Flt-1 kinase has a tubulogenic potential in a sinusoidal endothelial cell line."Eur.J.Cell.Biol.. 79. 130-143 (2000)

[Publications] Shibuya,M.: "Structure and dual function of vascular endothelial growth factor receptor-1 (Flt-1)."Int.J.Biochem.Cell Biol.,. (in press.). 2001

[Publications] Kanno S,Oda N,Abe M,Terai Y,Ito M,Shitara K,Tabayashi K,Shibuya M,Sato Y.: "Roles of two VEGF receptors, Flt-1 and KDR, in the signal transduction of VEGF effects in human vascular endothelial cells."Oncogene. 19. 2138-2146 (2000)

[Publications] Shibuya,M.: "Development of the liver vascular system, in Morphogenesis of Endothelium, edited by W.Risau, and G.M.Rubanyi,"Harwood Academic Publishers,. 175-188 (2000)

[Publications] Sawano,A.,Iwai,S.,Sakurai,Y.,Ito,M.,Shitara,K,Nakahata,T.,and Shibuya,M.: "Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 (Flt-1) is a Novel Cell Surface Marker for the Lineage of Monocyte-Macrophages in Humans."Blood.. 97. 785-791 (2001)

[Publications] Chen H,Ikeda U,Shimpo M,Maeda Y,Shibuya M,Ozawa K,Shimada K: "Inhibition of vascular endothelial growth factor activity by tranfection with the soluble FLT-1 gene."J Cardiovasc Pharmacol. 36. 498-502 (2000)

[Publications] Maeda Y,Ikeda U,Shimpo M,Shibuya M,Monahan J,Urabe M,Ozawa K,Shimada K.: "Adeno-associated virus-mediated vascular endothelial growth factor gene transfer into cardiac myocytes."J Cardiovasc Pharmacol.. 4. 438-443 (2000)

[Publications] Takahashi,T.and Shibuya,M.: "The overexpression of PKCδ is involved in vascular endothelial growth factor-resistant apoptosis in cultured primary sinusoidal endothelial cells."Biochem Biophys Res Commun.. 280. 415-420 (2001)

[Publications] Hiratsuka,S.,Maru,Y.,Okada,A.,Seiki,M.,Noda,T.,and Shibuya,M.: "Involvement of Flt-1 Tyrosine Kinase (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1) in Pathological Angiogenesis"Cancer Res.,. (in press). (2001)

[Publications] Luo,J.-C.,and Shibuya,M.: "A variant of nuclear localization signal of bipartite-type is required for the nuclear translocation of hypoxia inducible factors (1α, 2α and 3α)."Oncogene,. (in press). (2001)

渋谷正史東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107427)