腫瘍の形成と維持の機構

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12215024
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渋谷 正史 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10107427)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大場 基 昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 助手 (70297018) ; 矢花 直幸 東京大学, 医科学研究所, 助手 (90292846) ; 後藤 典子 東京大学, 医科学研究所, 講師 (10251448)
• Keywords: 血管新生 / VEGF / シグナル伝達 / VEGFR-2 (KDR) / VEGFR-1 (Flt-1) / がん転移

Research Abstract

VEGFとその受容体のシグナル伝達、およびそのがん化過程への関与について解析し、(1).VEGFR-2(KDR)の1175部位自己リン酸化チロシンはC-キナーゼ、MAPキナーゼ系を介するDNA合成シグナルに非常に重要であること、(2).同部位をフェニールアラニンに変異させたマウスでは血管発生の段階で障害され致死となること、すなわち、個体レベルでも同部位は内皮細胞の増殖・分化シグナルに必須であること、(3).VEGFR-1チロシンキナーゼは、MMP9誘導を介してがんの肺転移を促進させること、これらの点を明らかにした。さらに、FGF,PKCに関して解析を行い、(4).FGF下流のFRS2遺伝子を破壊したマウス胎児は、前後軸ができず致死であり、原因は、extraembryonic ectoderm (ExE)の発育不全であること、すなわち、FGFを介する胎児の前後軸形成において、ExE部位で活性化するFGF4-FRS2-Bmp4 pathwayが必須であること、を明らかにした。(5).PKCの上皮系における役割を解析し、PKCηは上皮細胞の分化誘導のみならず、細胞接着因子に作用して増殖や細胞形態に影響を及ぼすことを見いだした。またPKCηは、紫外線誘導性アポトーシスを負に制御することも明らかにした。

Research Products

• [Publications] Shibuya, M.: "Vascular endothelial growth factor receptor family genes : When did the three genes phylogenetically segregate?"Biol. Chem.. 383. 1573-1579 (2002)
• [Publications] Yabana, N., Shibuya, M.: "Adaptor Protein APS Binds the NH_2-Terminal Autoinhihitory Domain of Guanine Nucleotide Exchange Factor Vav3 and Augments its Activity"Oncogene. 21. 7720-7729 (2002)
• [Publications] Hiratsuka, S., Nakamura, K., Iwai, S., Murakami, M., Itoh, T., Kijima, H., Shipley, J.M., Senior, R.M., Shibuya, M.: "MIMP9 induction by Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 is involved in lung specific metastasis"Cancer Cell. 2. 289-300 (2002)
• [Publications] Kiba, A., Yabana, N., Shibuya, M.: "A set of loop-1 and -3 structures in the novel VIEGF family member, VEGF-ENZ-7, is essential for the activation of VEGFR-2 signaling"J. Biol. Chem.. (in press). (2003)
• [Publications] Nakamura, T., Komiya, M., Sone, K., Hirose, E., Gotoh, N., Morii, H.Ohta, Y., Mori, N.: "Grit, a GTPase-activating protein for the Rho family, regulates neurite extension through association with the TrkA receptor and N-Shc and Crk/Crk adapter molecules"Mol. Cell. Biol.. 22. 8721-8734 (2002)
• [Publications] Matsumura M, Tanaka N., Kuroki T., Ichihashi M, Ohba M.: "The η isoform of protein kinase C inhibits UV-induced activation of caspase-3 in normal human keratinocytes"Biochem. Biophys. Res. Commun.. (in press). (2003)