癌転移におけるαvβ3インテグリン・結合分子オステオポンチンの機能解析

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12215040
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 野田 政樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 照仁 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (90302893) ; 二藤 彰 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00240747)
• Keywords: がん転移 / 骨転移 / 肺転移 / インテグリン / オステオポンチン / ノックアウトマウス / 動脈性転移 / 静脈性転移

Research Abstract

本年度においては癌細胞において発現し、その転移性との関連が推測されている細胞接着分子、オステオポンチンについて、癌細胞転移におけるこの分子のホスト側についての役割を検討した。癌細胞としては、マウスの悪性黒色種B16をもちいた。まず、この細胞の接着性のオステオポンチン依存性を、インビトロにおいて明らかにした。この上で、B16細胞を左心室内より注入することにより、実験的な転移モデルを作成して、オステオポンチンノックアウトマウスと野生型マウスについての転移の効率を検討した。
動脈内注入モデルでは以前の報告通り野生型マウスに骨に対して転移巣(11.5+/-2.5,n=18)が観察された。これに対してオステオポンチンノックアウトマウスにおいては骨で約50%(5.4+/-1.7,n=19,p<0.05)の有意な転移効率の低下が見られた。副腎でも野生型マウスに対してオステオポンチンノックアウトマウスにおいては有意な転移効率の低下(17.8+/-5.5,n=18対6.5+/-2.8,n=19,p=0.0514)が観察された。静脈内注入モデルで野生型マウスで肺に対して多数の転移巣(126.7+/-42.1,n=11)が観察された。これに対してオステオポンチンノックアウトマウスにおいては約3分の1(37.8+/-11.4,n=17,p<0.05)の有意な転移効率の低下が見られた。本研究の結果、ホスト側のオステオポンチンの存在は、B16悪性黒色腫の転移を促進する活性を持つことが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Nemoto H.,Rittling S.R.,Yoshitake H.,Furuya K.,Amagasa T.,Tsuji K,Nifuji A.,Denhardt D.T.and Noda M.: "Osteopontin deficiency reduces experimental tumor cell metastasis to bone and soft tissues."Journal of Bone and Mineral Research. 16. 652-659 (2001)
• [Publications] Ishijima M.,Rittling SR.,Yamashita T.,Tsuji K.,Kurosawa H.,Nifuii A.,Denhardt DT.And Noda M.: "Enhancement of Osteoclastic Bone Resorption and Suppression of Osteoblastic Bone Formation in Response to Reduced Mechanical Stress do not Occur in the Absence of Osteopontin."The Journal of Experimental Medicine. 193. 399-404 (2001)
• [Publications] Asou Y.,Rittling SR.,Yoshitake H.,Tsuji K.,Shinomiya K.,Nifuji A.,Denhardt DT.,and Noda M.: "Osteopontin Facilitates Angiogenesis, Accumulation of Osteoclasts, and Resorption in Ectopic Bone."Endocrinology. 142. 1325-1332 (2001)
• [Publications] Ihara H.,Denhardt DT.,Furuya K.,Yamashita T.,Muguruma Y.,Tsuji K.,Hruska KA.,Higashio K.,Enomoto S.,Nifuji A.,Rittling SR.,and Noda M: "Parathyroid hormone-induced bone resorption does not occur in the absence of osteopontin"Journal of Biological Chemistry. (In Press). (2001)
• [Publications] Yoshida Y.,Tanaka S.,Umemori H.,Minowa O.,Usui M.,Ikematsu N.,Hosoda E.,Imamura T.,Kuno J.,Yamashita T.,Miyazono K.,Noda M.,Noda T.,and Yamamoto T.: "Negative regulation of BMP/Smad signaling by Tob in osteoblasts."Cell. 103. 1085-1097 (2000)
• [Publications] Tsuji K.,and Noda M.: "Transient Suppression of Cbfal Expression by Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) in Rat Osteoblast-like Osteosarcoma ROS17/2.8 Cells."Journal of Bone and Mineral Metabolism. (In Press). (2001)
• [Publications] Furuya K.,Nakamoto T.,Shen Z.J.,Tsuji K.,Nifuji A.,Hirai H.and Noda M.: "Overexpression of Cas-interactiong zinc finger protein (CIZ) suppresses proliferation and enhances expression of type I collagen gene in osteoblast-like MC3T3E1 cells."Experimental Cell Research. 261. 329-335 (2000)
• [Publications] Yamashita T.,Sekiya I.,Kawaguchi N.,Nabeshma Y.and Noda M.: "Klotho-deficient mice are resistant to bone loss induced by unloading due to sciatic neurectomy."Journal of Endocrinology. 168. 347-351 (2001)
• [Publications] Kawaguchi N.,Ono T.,Mochii M.and Noda M.: "Spontaneous mutation in Mitf gene causes osteopetrosis in silver homozygote quail."Developmental Dynamics. 133-140 (2001)
• [Publications] Tsuji K.and Noda M: "Identification and Expression of a novel 3'-exon of mouse Runx1/Pebp2 α B/Cbfa2/AML1 gene."Biochemical and Biophysical Research Communications. 274. 171-176 (2000)
• [Publications] Kawaguchi N.and Noda M.: "Mitf is expressed in osteoclast progenitors in vitro."Experimental Cell Research. 260. 284-291 (2000)