2003 Fiscal Year Annual Research Report
肝細胞増殖因子受容体(c-Met)を介するシグナル伝達の分子機構
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12215043
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
喜多村 直実 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 教授 (80107424)
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| Keywords | がん細胞の増殖 / 肝細胞増殖因子(HGF) / HGF受容体(c-Met) / シグナル伝達 / 細胞周期 / ERK経路 / cdkインヒビターp16 |
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| Research Abstract |
肝細胞増殖因子(HGF)受容体(c-Met)は、がん細胞の増殖制御や運動性・浸潤性制御に関わっている。本研究ではがん細胞の増殖制御におけるc-Metを介するシグナル伝達の分子機構を明らかにすることを目的として,c-Metの下流のシグナル伝達経路および細胞周期について解析し、以下の結果を得た。
1.HGF処理により細胞増殖に影響がない胃がん細胞株MKN7、増殖が促進される胃がん細胞株MKN74、増殖が抑制される肝がん細胞株HepG2および前立腺がん細胞株DU145を用いて、シグナル伝達経路について解析した。その結果、MKN7においては、EGFRとErbB2の強い発現によりERKの強い活性化が起っており、HGF処理によっても強い活性化が維持されていた。MKN74ではPI3Kがc-Metと直接に強く結合することによりERKへのシグナル伝達が低レベルに抑えられていることが示唆された。HepG2においてはc-MetとGrb2の強い結合によりERKへのシグナル伝達が高いレベルに保たれることが示唆された。DU145においてはEGFRを介してERKの活性化が見られ、HGF処理によりさらに強く活性化された。したがってERK経路に至るc-Metの下流のシグナル伝達の違いが、異なる増殖応答に関わっていることが示唆された。
2.HepG2細胞のHGF処理による増殖の抑制は、ERKの強い活性化を介する細胞周期のG1期での停止によることが明らかにされている。そこで細胞周期の制御因子の1つであるcdkインヒビターp16の発現について解析を行った。その結果、p16の発現はHGF処理によりERKの強い活性化を介して誘導されること、またこの誘導にはp16遺伝子のプロモーター領域に存在するEts結合モチーフが必要であることが明らかになった。これらの結果は、p16がHGFによるHepG2の細胞周期の停止に関与することを示唆している。
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[Publications] K.Nakaho: "Cofilin phosphorylation and actin polymerization by NRK/NESK, a member of the germinal center kinase family"Exp.Cell Res.. 287. 219-227 (2003)
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[Publications] H.Inomata: "A scaffold protein JIP-1b enhances amyloid precursor protein phosphorylation by JNK and its association with kinesin light chain 1"J.Biol.Chem.. 278. 22946-22955 (2003)
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[Publications] E.Mizuno: "STAM proteins bind ubiquitinated proteins on the early endosome via the VHS domain and ubiquitin-interacting motif"Mol.Biol.Cell. 14. 3675-3689 (2003)
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[Publications] T.Kaneko: "Structural insight into modest binding of a non-PXXP ligand to the Signal Transducing Adaptor Molecule-2 Src Homology 3 domain"J.Biol.Chem.. 278. 48162-48168 (2003)
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[Publications] T.Hori: "Activation of hepatocyte growth factor in monkey stomach following gastric mucosal injury"J.Gastroenterology. (in press). (2004)
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[Publications] E.Mizuno: "Association with Hrs is required for the early endosomal localization, stability, and function of STAM"J.Biochem.. (in press). (2004)
