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2004 Fiscal Year Annual Research Report

上皮・間葉相互作用によるがん悪性化の分子機構とその制御

Research Project

Project/Area Number 12215082
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

中村 敏一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00049397)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松本 邦夫  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (90201780)
船越 洋  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40273685)
水野 信哉  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10219644)
町出 充  大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90346198)
KeywordsHGF / c-Met / NK4 / 血管新生阻害 / 線維症 / 筋線維芽細胞
Research Abstract

平成16年度において以下の成果を得た。
1)細胞の癌化は正常組織での細胞増殖制御の破綻を背景としているため、正常細胞における増殖停止機構の解明は重要な意義を持つ。本研究では、健常肝より調製した初代培養肝細胞を用いて、肝細胞増殖因子、HGFの細胞増殖誘導作用が細胞接着を介して抑制される分子機構について解析し、細胞接着により発現誘導されるチロシンフォスファターゼによりHGF受容体であるc-Metチロシンキナーゼの活性化が抑制されることを明らかにした。
またヒト株化肺癌細胞を用いて、c-Metのjuxtamembrane領域にある985番目のセリン残基がリン酸化されているとHGFの存在下でもc-Met活性化が抑制されることを見出した。
2)癌の浸潤・転移を抑制するための機能分子としてデザインしたHGFアンタゴニスト、NK4は血管新生も阻害する2機能性分子である。NK4による制癌作用の解析を進めた結果、NK4は血管内皮細胞の管腔形成阻害、細胞外基質への接着を阻止するとともに内皮細胞のアポトーシスを促進することが明らかとなった。一方、胃癌モデルにおいてNK4遺伝子治療は抗癌剤との併用により相乗的な制癌作用を示すことを見出した。
3)肝硬変に代表される慢性臓器疾患では、実質細胞の脱落に伴い、間質線維症に至る。今回、肝硬変と肺線維症の動物モデルを用い、間質線維化の過程で中心的な役割を担う筋線維芽細胞にc-Metの発現が誘導されていることを見出した。さらにHGFが筋線維芽細胞に作用し、アポトーシス誘導と細胞外基質融解を介して線維化を解除する機序を明らかにした。

  • Research Products

    (23 results)

All 2005 2004 Other

All Journal Article (22 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Hetatocyte Growth Factor, its receptor, their potential value in cancer therapy.2005

    • Author(s)
      Jiang W.G.et al.
    • Journal Title

      Crit Rev Oncol Hematol 53

      Pages: 35-69

  • [Journal Article] HGF reduces advancing lung fibrosis in mice : a potential role for MMP-dependent myofibroblast apoptosis.2005

    • Author(s)
      Mizuno S.et al.
    • Journal Title

      FASEB-Journal (In press)

  • [Journal Article] Growth inhibition and apoptosis inlLiver myofibroblasts promoted by hepatocyte growth factor leads to resolution from liver cirrhosis.2005

    • Author(s)
      Kim H.W.et al.
    • Journal Title

      Am J Pathol (In press)

  • [Journal Article] Hepatocyte growth factor prevents tissue fibrosis, remodeling and dysfunction in cardiomyopathic hamster hearts.2005

    • Author(s)
      Nakamura T.et al.
    • Journal Title

      Am J Physiol (In press)

  • [Journal Article] Bi-directional regulation of c-Met Ser-985 phosphorylation via PKC and protein phosphatase 2A involves c-Met activation and cellular responsiveness to HGF.2004

    • Author(s)
      Hashigasako A.et al.
    • Journal Title

      J Biol Chem 279

      Pages: 26445-26452

  • [Journal Article] NK4 in cancer biology and therapeutics.2004

    • Author(s)
      Matsumoto K., Nakamura T.
    • Journal Title

      Gann Monograph on Cancer Research 52

      Pages: 125-139

  • [Journal Article] Hepatic gene expression of NK4, an HGF-antagonist/angiogenesis inhibitor suppresses liver metastasis and invasive growth of colon cancer in mice.2004

    • Author(s)
      Wen J.et al.
    • Journal Title

      Cancer Gene Therapy 11

      Pages: 419-430

  • [Journal Article] Gene therapy of secretory leukoprotease inhibitor promoter-controlled replication competent adenovirus for non-small cell lung cancer2004

    • Author(s)
      Maemondo M.et al.
    • Journal Title

      Cancer Res 64

      Pages: 4611-4620

  • [Journal Article] Radiation to stromal fibroblasts increases invasiveness of pancreatic cancer cells through tumor-stromal interactions.2004

    • Author(s)
      Ohuchida K.et al.
    • Journal Title

      Cancer Res 64

      Pages: 3215-3222

  • [Journal Article] Suppression of tumor metastasis by NK4 plasmid DNA released from cationized gelatin.2004

    • Author(s)
      Kushibiki T.et al.
    • Journal Title

      Gene Therapy 11

      Pages: 1205-1214

  • [Journal Article] Essential role of HGF (hepatocyte growth factor) in blood formation in Xenopus.2004

    • Author(s)
      Koibuchi K.et al.
    • Journal Title

      Blood 103

      Pages: 3320-33257

  • [Journal Article] Suppression of chronic glomerular injuries and TGF-β 1 production by HGF contributes in attenuation of murine diabetic nephropathy.2004

    • Author(s)
      Mizuno S., Nakamura T.
    • Journal Title

      Am J Physiol 286

      Pages: F134-F143

  • [Journal Article] Recombinant hepatocyte growth factor accelerates cutaneous wound heating in diabetic mouse model.2004

    • Author(s)
      Yoshida S.et al.
    • Journal Title

      Growth Factors 22

      Pages: 111-119

  • [Journal Article] Intrathecal injection of HVJ-E containing HGF gene to cerebrospinal fluid can prevent and ameliorate hearing impairment in rats.2004

    • Author(s)
      Oshima K.et al.
    • Journal Title

      FASEB-Journal 18

      Pages: 212-214

  • [Journal Article] The plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a hepatocyte growth factor dependent mechanism.2004

    • Author(s)
      Hattori N.et al.
    • Journal Title

      Am J Pathol 164

      Pages: 1091-1098

  • [Journal Article] In vivo evidence of angiogenesis induced by transcription factor, Ets-1 : Ets-1 is located upstream of angiogenesis cascade.2004

    • Author(s)
      Hashiya N.et al.
    • Journal Title

      Circulation 109

      Pages: 3035-3041

  • [Journal Article] Hepatocyte growth factor induces tolerance in murine cardiac transplantation.2004

    • Author(s)
      Yarmaura K.et al.
    • Journal Title

      Circulation 110

      Pages: 1650-1657

  • [Journal Article] Hepatocyte growth factor suppresses vascular medial hyperplasia and matrix accumulation in advanced pulmonary hypertension of rats.2004

    • Author(s)
      Ono M.et al.
    • Journal Title

      Circulation 110

      Pages: 2896-2902

  • [Journal Article] Electroporation-mediated HGF gene transfer ameliorated cyclosporine nephrotoxicity.2004

    • Author(s)
      Mizui M.et al.
    • Journal Title

      Kidney Intl 65

      Pages: 2041-2053

  • [Journal Article] Treatment of dilated cardiomyopathy with electroporation of hepatocyte growth factor gene into skeletal muscle.2004

    • Author(s)
      Komamura K.et al.
    • Journal Title

      Hypertension 44

      Pages: 1-7

  • [Journal Article] Skeletal muscle targeting in vivo electroporation-mediated HGF gene therapy of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.2004

    • Author(s)
      Umeda Y.et al.
    • Journal Title

      Lab Invest 84

      Pages: 836-844

  • [Journal Article] Multiple biological responses are induced by glycosylation-deficient hepatocyte growth factor.

    • Author(s)
      Fukuta K.et al.
    • Journal Title

      Biochem J (in press)

  • [Book] Encyclopedia Endocrine Diseases2004

    • Author(s)
      Matsumoto K., Nakamura T.
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      Elsevier Inc

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Published: 2006-07-12   Modified: 2016-04-21  

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