2000 Fiscal Year Annual Research Report
TGFβによるストレス応答キナーゼMTK1の活性化機構と癌における制御異常の解明
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12215126
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 助手 (30322332)
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| Keywords | MAPキナーゼ / TGFβ / GADD45 |
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| Research Abstract |
TGFβによるストレス応答MAPキナーゼの活性化機構とTGFβの発癌抑制作用におけるその役割を明らかにするため、これまでに我々が同定したストレス応答MAPKKK、MTK1および、その活性化因子GADD45関連遺伝子(GADD45α/β/γ)がTGFβのシグナル伝達に関与するか検討を行った。
TGFβにより増殖抑制の誘導されるTGFβ応答細胞を用いた実験から、TGFβ刺激により一部のGADD45関連遺伝子が強く発現誘導され、またその発現量の経時変化はp38MAPキナーゼ活性化のタイムコースとほぼ一致することを見出した。一方、TGFβ不応答性細胞ではGADD45関連遺伝子の発現誘導およびp38の活性化は認められなかった。さらに遺伝子導入実験によりTGFβによるp38の活性化にSmad分子を介する新たな経路が存在することを見出した。またドミナント・ネガティブMTK1はTGFβによるp38の活性化を抑制することから、この経路にMTK1の活性化が関与することが示唆された。
さらにMTK1を介するシグナル伝達の異常と発癌との関連を明らかにするため、酵母細胞を用いてMTK1の機能異常を検出する新たな方法を開発し、この方法を用いて幾つかのヒト胃癌、肺癌細胞にMTK1の遺伝子変異が存在することを見出した。またin vitroにおいてこれらの遺伝子変異によりMTK1のキナーゼ活性化が消失することを確認した。以上の結果からTGFβによるストレス応答MAPKの活性化に、Smad蛋白質およびMTK1を介する新たな経路が存在し、その異常が発癌に関与することが示唆された。
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[Publications] Mutsuhiro Takekawa: "p53-inducible Wip1 phosphatase mediates a negative feedback regulation of p38 MAPK-p53 signaling in response to UV radiation."The EMBO Journal. 19・23. 6517-6526 (2000)
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[Publications] Yumiko Koyama: "Histone deacetylase inhibitors suppress IL-2-mediated gene expression prior to induction of apoptosis."Blood. 96・4. 1490-1495 (2000)
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[Publications] 佐々木茂: "癌の抗体療法"Biotherapy. 14・5. 490-492 (2000)
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[Publications] 佐々木茂: "新しい免疫の啓蟄-外科学とのかかわり-癌の抗体療法"日本外科学会雑誌. 101・9. 607-611 (2000)
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[Publications] 武川睦寛: "細胞内シグナル伝達がわかる-イラスト医学&サイエンスシリーズ-MAPKスーパーファミリーのシグナル伝達における役割"葛西文明. 117 (2000)
