放射線誘発アポトーシスをターゲットとした治療法の開発

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12217022
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 三橋 紀夫 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20008585)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 那須 佐知子 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (50292602) ; 前林 勝也 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (60332350) ; 秋元 哲夫 群馬大学, 医学部, 講師 (10261851) ; 村松 博之 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (30302459)
• Keywords: 放射線感受性 / 放射線誘発アポトーシス / チロシンキナーゼ受容体 / 上皮細胞増殖因子受容体(EGFR) / 生存シグナル / 放射線増感 / 分子標的 / 低酸素

Research Abstract

細胞死のシグナルならびに細胞生存シグナル伝達の機構に注目し、この経路に関与する分子や蛋白をターゲットとする分子標的薬剤である上皮細胞増殖因子受容体シグナル伝達阻害剤(genistein, AG1478,PD98059,LY29002)、HSP90シャペロンコンプレックス阻害剤(radicicol, geldanamycin)ならびにヒストン脱アセチル化阻害剤(trichostatin A)の放射線増感効果を基礎的に検討した。また、新規低酸素細胞マーカであるβ-D-IAZGPを用いてマウス腫瘍の低酸素分画の描出を試みるとともに、放射線単独治療を施行した子宮頸癌III期例の生検組織を用いて低酸素で誘導される転写因子であるHIF-1の発現と治療成績との関係を検討した。各種分子標的薬剤の併用によってp53 statusに関係なく放射線増感効果が認められたが、放射線増感の機序は野生型p53細胞ではアポトーシスの増加であったものの、変異型p53細胞ではアポトーシスを含め様々な細胞死の増加であった。^<125>I-β-D-IAZGPを用いた低酸素細胞の体内・腫瘍内分布の検討では、他臓器に比して腫瘍への高度な取り込みが認められ、血液と腫瘍のカウントの比は約8倍に達し、腫瘍の増大に伴って集積は増加した。また、腫瘍内酸素分圧とβ-ATP/Pi、PCr/Pi値は腫瘍の増大に伴い有意に低下した。さらに腫瘍の放射線感受性は大きな腫瘍ほど低かった。子宮頸癌ではHIF-1αの発現とp53 status, HPV, Bcl-2,Baxとの間には明らかな相関は認められなかったが、HIF-1αを強発現している症例のRelapse free survivalは有意に不良であった。

Research Products

• [Publications] Tamaki, Y., Mitsuhashi, N., Sakurai, H., Mohammad, S, I., et al.: "Combined Effect of Hyperthermia at 42 ℃ and Irradiation Dose of 2Gy on Two Rat Yolk Sac Tumor Cell Lines with Different Radiao-thermosensitivity In Vitro"Anticancer Res.. 22(6A). 3143-3148 (2002)
• [Publications] Saitoh, J., Sakurai, H., Suzuki, Mitsuhashi, N., et al.: "Correlations between in vivo tumor weight, oxygen pressure, ^<31>P NMR spectroscopy, hypoxic microenviroment marking by beta-D-iodinated azomycin galactopyranoside(beta-D-IAZGP), and radiation sensitivity"Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. 54(3). 903-909 (2002)
• [Publications] Imai, R., Akimoto, T., Maebayashi, K., Mitsuhashi, N., et al.: "Signal transduction pathway to low-dose radiation-induced apoptosis in peripheral PNET cells"Anticancer Res.. 22(5). 2741-2747 (2002)
• [Publications] Nasu, S., Milas, L., Kawabe, S., et al.: "Enhancement of radiotherapy by oleandrin is a caspase-3 dependent process"Cancer Lett.. 185(2). 145-151 (2002)
• [Publications] Akimoto, T., Nonaka, T., Kitamoto, Y., et al.: "Heat shock protein 90 (Hsp90) chaperone complex : A molecular target for enhancement of thermosensitivity and radiosensitivity"Jpn.J.Hyperthrmic Oncol.. 18(3). 131-142 (2002)
• [Publications] Kitamoto, Y., Sakura, H., Mitsuhashi, N., et al.: "Caffeine diminishes cytotoxic effects of paclitaxel on human lung adenocarcinoma cell line"Cancer Lett.. (in press).
• [Publications] 三橋紀夫, 秋元哲夫 他: "集学的癌治療とapoptosis. 加納永一監修 集学的癌治療の研究と臨床"篠原出版新社. 136-146 (2002)