2002 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
12217029
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
鈴木 紀夫 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10010050)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森田 明典 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90334234)
榎本 敦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20323602)
|
|---|
| Keywords | 放射線誘発アポトーシス / シグナル伝達 / p41タンパク / JNK / c-myc / p53 / MOLT-4細胞 / DNA-PK |
|---|
| Research Abstract |
本研究は、細胞固有の感受性に重要な因子の解明を中心とし、照射後のシグナル伝達経路、特に、SAPK/JNK経路とp53を介する経路の未知因子(上流及び下流)の解明を行う。照射後のシグナル伝達とDNA二重鎖切断修復における、DNA-PKの役割の解明・DNA-PKの細胞死シグナル伝達への関与の解明をすすめる。照射後のアポトーシスタイプの細胞死において発現することを我々が見出し解析してきた新規タンパク質p41の発現メカニズムと細胞死への関与の解明その役割の解明を行い、感受性予測、腫瘍増感法、正常組織防護法へと発展させる.MOLT4細胞を中心に、放射線感受性とくにアポトーシス様細胞死に関与する因子の解明を進め,従来、注目されていたp53経路に加え、JNK経路の重要性を証明してきた。細胞死へのメカニズムがよく分かっていないDNA-PK, ATMの役割、照射後出現する新規マーカータンパクについても照射後出現するp41他XRCC4, JNKの断片化を解明し、新規抗体の作製、有用性の検討を継続してきた。本年、特記すべきことは、MOLT4の放射線誘発アポトーシス様細胞死にはJNKの活性化に続き線量依存的・時間依存的に転写因子c-MycのmRNA、タンパク量の減少を伴うことを見出した。感受性への寄与を検討するため、c-Myc antisense oligonucleotides導入やc-Myc阻害peptidesを細胞に処理したところ、アポトーシスが誘導された。また放射線照射によるc-Mycの減少は、JNKの活性化が起こらないX線抵抗性変異株やドミナントネガティブタンパク発現細胞では抑制されていた。これらのことからJNKがc-Mycをネガティブに制御することにより、放射線細胞死・感受性を支配していることが示唆された。
一般的にc-Mycは増量した状態でアポトーシスが起こりやすいと考えられており、一見すると逆の現象に見え、大変興味深い。
|
Research Products
(5 results)
-
[Publications] Enomoto, A., et al.: "Decrease c-Myc expression in X-ray-induced apoptotic cell death of human T-cell leukemia cell line MOLT-4"Int. J. Radiat. Biol.. (In press).
-
[Publications] Hosoi, Y., et al.: "Phosphorothioate oligonucleotides, suramin and heparin inhibit DNA-dependent protein kinase activity"Br. J. Cancer.. 86. 1143-1149 (2002)
-
[Publications] Yoshida, M., et al.: "Roles of DNA-dependent protein kinase and ATM in cell-cycle dependent radiation sensitivity in human cells"Int. J. Radiat. Biol.. 78. 503-512 (2002)
-
[Publications] Enomoto, A., et al.: "Involvement of c-Jun NH_2-terminal kinase I in heat-induced apoptotic cell death of human monoblastic leukemia U937 cells"Int. J. Radiat. Biol.. 77. 867-874 (2001)
-
[Publications] Sado, K. et al.: "Identification of a mutated DNA Ligase IV gene in the X-ray-hypersensitive mutant SX10 of mouse FM3A cells"J. Biol. Chem.. 276. 9742-9748 (2001)
