2000 Fiscal Year Annual Research Report

がん細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗がん物質の探索

Research Project

Project/Area Number	12217030
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	早川洋一東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20208606)
Keywords	スポトーシス / がん遺伝子 / Ras / マクロライド / ヒストンデアセチラーゼ / PAI-1 / HDAC1 / MAPK
Research Abstract	Ras依存性細胞に対して選択的アポトーシスを誘導する物質の探索を行った結果、放線菌Saccharothrix sp.AJ9571株から新規活性物質Ammocidinを単離し、NMRを中心とした機器分析により、3分子の糖が結合した20員環マクロライドであることを明らかにした。AmmocidinはIL-3非存在下でRasに依存して生存するBa/F3細胞に対して選択的なアポトーシスを誘導し、そのIC_<50>は66ng/mlであった。AmmocidinはRas下流のMAPKであるERK2のリン酸化を著しく阻害した。 PAI-1遺伝子プロモーターを利用したリポーターアッセイにより、ヒストンデアセチラーゼ阻害物質を探索した結果、糸状菌Diheterospora chlamydosporia Q58044株からDiheteropeptin、糸状菌Acremonium fusigerum QN5320株よりPhoenistatin、細菌Pseudomonas sp.Q71576株からSpiruchostatin AおよびBを単離し、NMRを中心とした機器分析により構造決定した。これらの化合物は、低濃度かつ広濃度範囲でMv1Lu細胞におけるFAI-1プロモーターを活性化し、いずれもヒストンデアセチラーゼ阻害活性を示した。Spiruchostatin AおよびBのヒストンデアセチラーゼに対するIC_<50>はそれぞれ4.1nMおよび3.3nMであった。Spiruchostatinは、HeLa細胞においてp16^<INK4A>およびp21^<WAF1>の発現上昇に伴うG1、G2期停止を誘導した。さらに、微量分子の相互作用を検出可能なBIAcoreを用いて、Spiruchostatin BとヒトHDAC1との分子間相互作用の解析を試みた結果、両者の特異的な結合が観測された。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Yoichi Hayakawa: "Trichostatin D, a new inducer of phenotypic reversion in transformed cells."The Journal of Antibiotics. 53. 179-183 (2000)
[Publications] Yuhta Masuoka: "Diheteropeptin, a new substance with TGF-β-like activity, produced by a fungus, Diheterospora chlamydosporia. I.Production, isolation and biological activities."The Journal of Antibiotics. 53. 788-792 (2000)
[Publications] Yuhta Masuoka: "Diheteropeptin, a novel substance with TGF-β-like activity, produced by a fungus, Diheterospora chlamydosporia. II.Physico-chemical properties and structure elucidation."The Journal of Antibiotics. 53. 793-798 (2000)
[Publications] Taijiro Tomikawa: "Rasfonin, a new apoptosis inducer in ras-dependent cells from Talaromyces sp."The Journal of Antibiotics. 53. 848-850 (2000)
[Publications] Yuhta Masuoka: "Spiruchostatins A and B, novel gene expression-enhancing substances produced by Pseudomonas sp."Tetrahedron Letters. 42. 41-44 (2001)
[Publications] Yuhta Masuoka: "Phoenistatin, a new gene expression-enhancing substance produced by Acremonium phoenicis."The Journal of Antibiotics. 54. 187-190 (2001)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

がん細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗がん物質の探索

Principal Investigator

早川 洋一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20208606)

Research Products

[Publications] Yoichi Hayakawa: "Trichostatin D, a new inducer of phenotypic reversion in transformed cells."The Journal of Antibiotics. 53. 179-183 (2000)

[Publications] Yuhta Masuoka: "Diheteropeptin, a new substance with TGF-β-like activity, produced by a fungus, Diheterospora chlamydosporia. I.Production, isolation and biological activities."The Journal of Antibiotics. 53. 788-792 (2000)

[Publications] Yuhta Masuoka: "Diheteropeptin, a novel substance with TGF-β-like activity, produced by a fungus, Diheterospora chlamydosporia. II.Physico-chemical properties and structure elucidation."The Journal of Antibiotics. 53. 793-798 (2000)

[Publications] Taijiro Tomikawa: "Rasfonin, a new apoptosis inducer in ras-dependent cells from Talaromyces sp."The Journal of Antibiotics. 53. 848-850 (2000)

[Publications] Yuhta Masuoka: "Spiruchostatins A and B, novel gene expression-enhancing substances produced by Pseudomonas sp."Tetrahedron Letters. 42. 41-44 (2001)

[Publications] Yuhta Masuoka: "Phoenistatin, a new gene expression-enhancing substance produced by Acremonium phoenicis."The Journal of Antibiotics. 54. 187-190 (2001)

早川洋一東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20208606)