2002 Fiscal Year Annual Research Report

がん細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗がん物質の探索

Research Project

Project/Area Number	12217030
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	早川洋一東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20208606)
Keywords	アポトーシス / 増殖因子 / IGF / Gymnasterol / QN5727 / p21 / ras / Rasfonin
Research Abstract	IGFに依存して増殖するがん細胞に対して選択的に作用する物質を探索した結果、Gymnascella dankaliensisと同定した糸状菌から新規活性物質を単離し、Gymnasterolと命名した。Gymnasterolの分子式は高分解能FAB-MSによりC_<28>H_<42>O_3と決定し、各種2次元NMRを用いた解析により、エポキシドを含むErgostane骨格からなるステロイド化合物であることを明らかにした。縮合環部分の相対立体配置はNOESYスペクトルの解析により決定した。GymnasterolはIGF-1依存的に生育するMCF-7ヒト乳がん細胞に対して選択的に増殖を抑制し、そのIC_<50>は48ng/mlであったが、0.5%FBS含有培地中における増殖抑制は高濃度でのみ観察された(IC_<50> 2,4μg/ml)。Gymnasterolのこのような選択的作用はその他の細胞に対しては認められず、高濃度では非特異的な細胞毒性が観察された(IC_<50> 1.2〜6.2μg/ml)。がん遺伝子導入細胞に対して選択的に作用する抗がん物質QN5727の立体構造をNMRにおけるスピン結合解析と改良Mosher法により決定した。QN5727は、SV40、アデノウイルスE1A、H-ras、srcなどで形質転換したラット3Y1線維芽細胞に対して低濃度で増殖を抑制したが(IC_<50> 4.5〜31ng/ml)、正常3Y1細胞に対する作用は弱いものであった(IC_<50> 140ng/ml)。フローサイトメトリー解析の結果、QN5727のがん遺伝子導入3Y1細胞に対する作用は細胞周期のG1期停止であることが判明した。QN5727はこれらの細胞においてCDK阻害タンパク質p21の発現を促進したが、p53を欠失しているSaos-2ヒト骨肉腫細胞、KAT0-IIIヒト胃がん細胞、NCI-H358ヒト肺がん細胞においてはp21の発現上昇は認められなかった。また、QN5727処理細胞において液胞型H+-ATPaseの阻害に基づくオルガネラの酸性化抑制が観察された。 ras依存性Ba/F3細胞に対して選択的アポトーシスを誘導するRasfoninの作用機構を解析した結果、v-H-rasの発現により誘導されるMEK、ERK2、S6Kのリン酸化を阻害することが明らかになった。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Taijiro Tomikawa: "Structure of aspochalasin H, a new member of the aspochalasin family"The Journal of Antibiotics. 55. 666-668 (2002)
[Publications] Hae-Ryong Park: "Versipelostatin, a novel GRP78/Bip molecular chaperone down-regulator of microbial origin"Tetrahedron Letters. 43. 6941-6945 (2002)
[Publications] Manabu Kawada: "Hygrolidin induces p21 expression and abrogates cell cycle progression at G1 and S phases"Biochemical and Biophysical Research Communications. 298. 178-183 (2002)
[Publications] Yoichi Hayakawa: "Gymnasterol, a new antitumor steroid against IGF-dependent cells from Gymnascella dankaliensis"Tetrahedron Letters. 44. 1165-1166 (2003)
[Publications] Toshiya Mori: "Byssochlamysol, a new antitumor steroid against IGF-1-dependent cells from Byssochlamys nivea. I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activity"The Journal of Antibiotics. 56. 1-5 (2003)
[Publications] Toshiya Mori: "Byssochlamysol, a new antitumor steroid against IGF-1-dependent cells from Byssochlamys nivea. II. Physico-chemical properties and structure elucidation"The Journal of Antibiotics. 56. 6-8 (2003)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

がん細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗がん物質の探索

Principal Investigator

早川 洋一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20208606)

Research Products

[Publications] Taijiro Tomikawa: "Structure of aspochalasin H, a new member of the aspochalasin family"The Journal of Antibiotics. 55. 666-668 (2002)

[Publications] Hae-Ryong Park: "Versipelostatin, a novel GRP78/Bip molecular chaperone down-regulator of microbial origin"Tetrahedron Letters. 43. 6941-6945 (2002)

[Publications] Manabu Kawada: "Hygrolidin induces p21 expression and abrogates cell cycle progression at G1 and S phases"Biochemical and Biophysical Research Communications. 298. 178-183 (2002)

[Publications] Yoichi Hayakawa: "Gymnasterol, a new antitumor steroid against IGF-dependent cells from Gymnascella dankaliensis"Tetrahedron Letters. 44. 1165-1166 (2003)

[Publications] Toshiya Mori: "Byssochlamysol, a new antitumor steroid against IGF-1-dependent cells from Byssochlamys nivea. I. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activity"The Journal of Antibiotics. 56. 1-5 (2003)

[Publications] Toshiya Mori: "Byssochlamysol, a new antitumor steroid against IGF-1-dependent cells from Byssochlamys nivea. II. Physico-chemical properties and structure elucidation"The Journal of Antibiotics. 56. 6-8 (2003)

早川洋一東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (20208606)