2003 Fiscal Year Annual Research Report
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12217123
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
濱田 洋文 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00189614)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 和則 札幌医科大学, 助教授 (60233780)
本望 修 札幌医科大学, 講師 (90285007)
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| Keywords | 遺伝子治療 / アデノウイルス / ファイバー変異型 / がん治療 / 分子標的 / モノクローン抗体 |
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| Research Abstract |
Ad5の受容体CARと結合しないAd40の短いファイバー(F40S)を有するファイバー変異型アデノウイルスをベースとしで用い、腫瘍選択的な遺伝子導入システムの構築を目指している。腫瘍に対する選択的標的化の候補分子を探索するために、抗体のFcドメインに結合するProtein AのZ33モチーフをHIループに含むF40Sファイバー変異型Adv-F40Z33、ならびにAd5のファイバーのHIループにZ33モチーフを持つAdv-FZ33アデノウイルスを作成した。CARを発現しないヒトメラノーマ細胞A375に対する遺伝子導入効率をb-gal遺伝子発現で測定した。A375に高発現する接着分子に対する抗体を付着させたAdv-FZ33による遺伝子導入は、コントロール(抗体の非存在下でのAdv-FZ33、ならびに野生型Ad5ファイバーのウイルス)による遺伝子導入の40倍に増強した。今後、このシステムを用いて、腫瘍細胞とZ33アデノウィルスとを架橋することによって遺伝子導入効率が高まるモノクローナル抗体のライブラリーをスクリーニングすることにより、腫瘍細胞に対して選択的標的化の可能な表面分子と抗体の組み合わせを探索してゆく。さらに、これらの標的化可能な新規アデノウイルスベクターシステムを活用して、a)アポトーシス関連遺伝子・細胞周期関連遺伝子・腫瘍抑制遺伝子・薬剤感受性遺伝子などの高発現による腫瘍特異的な細胞傷害誘導療法、b)E1部分欠失変異型アデノウイルスによる、p53・p16/Rbなどの腫瘍抑制遺伝子に変異を持つ腫瘍細胞特異的な遺伝子増幅、c)特異的抗腫瘍免疫を増強させる免疫遺伝子療法、d)間葉系幹細胞などの組織標的性の高い正常細胞をベクターのキャリアーとするミサイル療法的な細胞投与療法、などを組み合わせて、選択的かつ高い治療効果を得ることを目的として研究を行う予定である。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Kawano Y, et al. Hamada H.: "Ex vivo expansion of human umbilical cord hematopoietic progenitor cells using a coculture system with human telomerase catalytic subunit (hTERT)-transfected human stromal cells."Blood. 101(2). 532-540 (2003)
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[Publications] Uchida H.et al., Hamada H.: "5-Fluorouracil efficiently enhanced apoptosis induced by adenovirus-mediated transfer of caspase-8 in DLD-1 colon cancer cells."J.Gene Med.. 5(4). 287-299 (2003)
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[Publications] Nakamura T., Sato K., Hamada, H.: "Reduction of natural adenovirus tropism to the liver by both ablation of fiber-Coxsackievirus and adenovirus receptor interaction and use of replaceable short fiber."J.Virol.. 77(4). 2512-2521 (2003)
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[Publications] Dehari H, et al., Hamada H.: "Enhanced antitumor effect of RGD fiber-modified adenovirus for gene therapy of oral cancer."Cancer Gene Therapy. 10(1). 75-85 (2003)
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[Publications] Nakamura K.et al., Hamada H.: "Anti-tumor effect of genetically engineered mesenchymal stem cells in a rat glioma model."Gene Therapy. In press. (2004)
