抗体療法及びがんの前臨床試験研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12217127
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 上田 龍三 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20142169)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉川 和弘 愛知医科大学, 医学部, 講師 (60109759) ; 折戸 悦郎 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (60204294) ; 佐藤 滋樹 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (80254283)
• Keywords: 抗体療法 / translation research / ハイリスクgenotype / ガングリオシドGD2抗体 / MUM1 / IRF4 / 抗変異EGFレセプター抗体(3C10) / ヒト化抗体 / ケモカインCCR4

Research Abstract

がんの「抗体療法」の視点から基礎研究成果を臨床へ迅速に引き上げていくtranslation researchの実践を、以下の項目から検討してきた。B型肝炎ウイルスのなかで肝癌発症リスクがgenotype間で異なることを見出したため、ハイリスクgenotypeの迅速血清診断法としてモノクローナル抗体を作製、臨床応用への可能性を検証している。ガングリオシドGD2抗原が肺小細胞癌に高発現し増殖亢進作用をもたらし、GD2抗体によるJNK系を介したアポトーシス誘導増殖抑制効果、抗癌剤併用効果、さらにヒト化抗体、IL2融合抗体のより強力な腫瘍抑制効果をin vitro及びin vivo(マウス)で確認しえた。多発性骨髄腫関連原癌遺伝子MUM1/IRF4が、慢性リンパ性白血病での予後不良因子、骨髄腫の成立・進展に関わる分子であることを明らかとした。またMUM1関連分子候補をマイクロアレイにて4つ同定し、そのうちのひとつMIG遺伝子はMUM1によって誘導されることを確認した。抗変異EGFレセプター抗体(3C10)では脳内腫瘍移植マウスの実験で優れた腫瘍への集積と99mTc標識が可能であることを示した。細胞の遊走、細胞間接着に関わるケモカインCCR4が成人T細胞性白血病(ATL)で高発現し、予後不良因子、皮膚浸潤との関連を見出した。さらにATL及びCCR4発現T細胞系腫瘍細胞株でキメラCCR4抗体によるADCC活性と増殖抑制効果を確認できた。抗体を用いた前臨床試験への導入をにらみ、さらなる検討を加えていく。

Research Products

• [Publications] Yamaguchi, M.: "De novo CD5^+ positive diffuse large B-cell lymphoma a clinicopathologic study of 109 patients"Blood. 99. 815-821 (2002)
• [Publications] Naoe, T.: "Prognostic significance of the null genotype of glutathione S-transferase-T1 in patients with acute myeloid leukemia increased early death after chemotherapy"Leukemia. 16. 203-208 (2002)
• [Publications] Inagaki, H.: "Primary thymic extranodal marginal-zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type exhibits Distinctive clinicopathological and molecular features"Am. J. Pathology. 160・4. 1435-1443 (2002)
• [Publications] Sanda, T.: "Successful treatment of nasal T-cell lymphoma with combination of local irradiation and high-dose chemotherapy"Int. J. Hematology. 75. 195-200 (2002)
• [Publications] Kato, H.: "Hepatitis Be antigen in sera from individuals infected with hepatitis B virus of genotype G"Hepatology. 35・4. 922-929 (2002)
• [Publications] Kiyoki, H.: "Mechanism of constitutive activation of FLT3 with internal tandem duplication in the juxtamembrane domain"Oncogene. 21. 2555-2563 (2002)
• [Publications] Sugauchi, F.: "Hepatitis B virus of genotype B with or without recombination with genotype C over the precore region plus the Core Gene"J. Virol.. 76・12. 5985-5992 (2002)
• [Publications] Ito, M.: "MUM1/IRF4 expression is an unfavorable prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia(CLL)/small lymahocytic lymphoma(SLL)"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 685-694 (2002)
• [Publications] Yoshida, S.: "An anti-GD2 monoclonal antibody enhances apoptotic effects of anti-cancer drugs against small cell lung cancer cells via JNK(c-Jun Terminal Kinase) activation"Jpn. J. Cancer Res.. 93. 816-824 (2002)
• [Publications] Minami, Y.: "Selective apoptosis of tandemly duplicated FLT3-transformed leukemia cell by Hsp90 inhibitors"Leukemia. 16. 1535-1540 (2002)
• [Publications] Sugauchi, F.: "Genotype, Serotype, and Phylogenetic characterization of the complete genome sequence of hepatitis B virus isolates from Malawian chronic carriers of the virus"J. Medical Virology. 69. 33-40 (2003)
• [Publications] Nomura, K.: "Detection of t(11;18)(q21;q21) in marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphocytic tissue type on paraffin-embedded tissue sections by using fluorescence in situ hybridization"Cancer Genetics and Cytogenetics. 140. 49-54 (2003)
• [Publications] Luo, J.M.: "Possible dominant-negative mutation of the SHIP gene in acute myeloid leukemia"Leukemia. 17. 1-8 (2003)
• [Publications] Iida, S.: "Multistep tumorigenesis of multiple myeloma : its molecular delineation"Int. J. Hematology. (in press). (2003)