2002 Fiscal Year Annual Research Report
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12217133
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (60213253)
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| Keywords | イノシトールリン脂質代謝回転 / イノスタマイシン / ceramide合成 / Bcl-2 / BH1ドメイン / Bax / ドミナントネガティブ |
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| Research Abstract |
イノシトールリン脂質代謝回転阻害剤イノスタマイシンの誘導するアポトーシス経路の内、Bcl-2はcytochrome cの放出の過程だけでなく、イノスタマイシンが誘導するceramide合成も抑制することを見出した。そこで、この抑制にBcl-2のどのドメインが関与しているかを、様々なドメイン欠損変異体を作製し検討した。その結果、Bcl-2のBH3とBH4ドメインは、ceramide合成抑制とcytochrome c放出阻害のいずれにも必要であることがわかった。一方、膜貫通ドメイン欠損変異体は、cytochrome cの放出は阻害したが、ceramide合成は抑制できなかった。このことから、Bcl-2がイノスタマイシンによるceramide合成を抑制するには膜への局在が重要であることが示唆された。一方、BH1ドメイン欠損変異Bcl-2はカンプトテシンによるアポトーシス誘導を促進することを見出した。この効果は、BaxやBakと結合できないBH1ドメイン内の点変異体でも同様に観察された。これらの変異体は野生型Bcl-2との結合能は保持していたが、変異体を発現させると野生型Bcl-2とBaxの結合を阻害し、かつ野生型Bcl-2のBax誘導性アポトーシス阻害活性を消失させた。これらのことから、BH1ドメイン欠損変異Bcl-2はBcl-2のドミナントネガティブ体として機能していることが明らかとなった。
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[Publications] M.Shintani: "Overexpression of Cyclin D1 Contributes to Malignant Properties of Esophageal Tumor Cells by Increasing VEGF Production and Decreasing Fas Expression"Anticancer Res.. 22. 639-647 (2002)
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[Publications] H.Nakamura: "Absolute Configuration of Migrastatin, a Novel 14-Membered Ring Macrolide"Antibiot.. 55. 442-444 (2002)
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[Publications] Y, Yoshimoto: "Induction of EGF-dependent apoptosis by vacuolar-type H^+-ATPase inhibitors in A431 cells overexpressing the EGF receptor"Exp.Cell Res.. 279. 118-127 (2002)
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[Publications] Y.Yoshimoto: "Vacuolar-Type H^+-ATPase Inhibitory Activity of Synthetic Analogues of the Concanamycins : Is the Hydrogen Bond Network Involving the Lactone Carbonyl, the Hemiacetal Hydroxy Group, and the C-19 Hydroxy Group Essential for the Biological Activity of the Concanamycins?"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 12(24). 3525-3528 (2002)
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[Publications] E.Tashiro: "Overexpression of Cyclin D1 Contributes to Malignancy by Up-Regulation of FGF Receptor 1 via the pRB/E2F Pathway"Cancer Res.. 63(2). 424-431 (2003)
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[Publications] J.Nakazawa: "A novel action of terpendole E on the motor activity of mitotic kinesin Eg5"Chemistry & Biology. 10. 131-137 (2003)
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[Publications] M.Kawatani: "Transmembrane domain of Bcl-2 is required for inhibition of ceramide synthesis, but not cytochrome c release in the pathway of inostamycin-induced apoptosis"Exp.Cell Res.. (in press).
