2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12217142
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
島田 隆 日本医科大学, 医学部, 教授 (20125074)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三宅 弘一 日本医科大学, 医学部, 講師 (90267211)
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| Keywords | HIVベクター / 血管新生抑制因子 / 非分裂細胞 / 骨髄幹細胞 |
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| Research Abstract |
HIVベクターはCD4陽性細胞への特異的遺伝子導入や、非分裂細胞の染色体に組み込みが可能なベクターとして期待されているが、一方で増殖性ウイルスの病原性や、生産効率が低い点が欠点と考えられている。又、HIVの高い変異頻度が遺伝子治療用ベクターとして問題となっている。本研究ではHIVベクターを使った遺伝子治療臨床研究を目指し、1.安全性の改良および効率の良い生産系の確立、2.非分裂細胞を標的とする遺伝子治療法の開発、を行う。更に、3.HIVベクターによる修復遺伝子治療を行うため、遺伝子変異を導入しない組み込み型ベクターの可能性を検討する。今回我々は安全性の高いベクターへの改良を進めるとともに、非分裂細胞を標的とした新しい遺伝子治療の開発を行った。HIVベクターのプロモーターの改良(SINベクター)、cis-elements(WPRE及びcPPT-CTS)の付加を行い、より安全で導入効率の高いベクターを作製した。組織特異性のないVSVエンベロープを持つHIVベクターの応用として、血管新生抑制因子(angiostatin或いはendostatin)を悪性リンパ腫モデルマウスの筋肉内で発現分泌させたところ、腫瘍の増殖抑制と共に延命効果が確認できた。又、同じベクターを関節リウマチモデルの関節内に投与したところ著明な抗炎症作用と滑膜の増殖抑制が認められた。更に、伴性無ガンマグロブリン血症のモデルマウスを使い、HIVベクターによる骨髄幹細胞を標的とする遺伝子治療の検討を行っている。
一方、遺伝子解析の結果、細胞内に組み込まれたHIVベクターゲノムには高頻度に変異が導入されていることが明らかになった。ベクターゲノム不安定性の原因を探るとともに、遺伝子変異を導入しない新しい遺伝子導入法の開発を行っている。
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[Publications] Miyake, K., Shimada, T., et al.: "Selective killing of HIV infected cells by targeted gene transfer and inducible gene expression using a recombinant HIV vector"Hum. Gene. Ther. 12. 227-233 (2001)
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[Publications] Sakai, N., Shimada, T., et al.: "Selective transduction of HIV-1 infected cells by the combination of HIV and MMLV vectors"Int. J. Hematol.. 73. 476-482 (2001)
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[Publications] Mochizuki, H., Shimada, T., et al.: "An AAV-derived Apaf-1 dominant negative inhibitor prevents MPTP toxicity as antiapoptotic gene therapy for Parkinson's disease"Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98. 10918-10923 (2001)
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[Publications] Nakano, K., Shimada, T., et al.: "Differentiation of transplanted bone marrow cells in the adult mouse brain"Transplantation. 71. 1735-1740 (2001)
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[Publications] Okino, T., Shimada, T., et al.: "Sequential histopathological changes in vivo after suicide gene therapy of gastric cancer induced by N-nitro in rats"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 673-679 (2001)
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[Publications] Akasaka, S., Shimada, T., et al.: "Suicide gene therapy for chemically induced rat bladder tumor entailing instillation of adenoviral vectors"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 568-575 (2001)
