分化誘導剤の作用機構の解析と治療効果の検討

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12217160
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 本間 良夫 埼玉県立がんセンター, 研究室, 主幹 (70142114)
• Keywords: がん治療 / 分子標的治療 / 分化誘導剤 / 細胞分化 / 白血病 / 肺癌 / インターフェロン

Research Abstract

分化誘導剤は癌細胞に対し直接的に殺細胞効果を引き起こすのではなく、癌細胞の遺伝子発現を修飾(がん遺伝子の発現を低下させ、がん抑制遺伝子の発現を誘導する)し分化形質の発現を誘導して作用していると考えられている。分化誘導剤により正常細胞に認められる遺伝子発現パターンに完全には誘導出来なくとも、抗癌剤に抵抗性の癌細胞の遺伝子発現を修飾することにより、薬剤耐性の低下など以前とは違った形質をもつ癌細胞に変化させることは可能である。この変化は場合によってはより治療に不都合になることも有り得るが、治療に極めて好都合な癌細胞の「体質」に変えることが出来る可能性がある。癌細胞のままの状態ではある種の抗癌剤に耐性であっても、分化誘導剤の処理により遺伝子発現パターンが変わり耐性にしていた機能が低下し抗癌剤に感受性を示すようになる場合である。その可能性を我々は肺癌細胞で検討した。
肺癌細胞にdimethyl sulfoxide (DMSO)などの分化誘導剤を処理すると接着性が増加し明らかなる形態変化が誘導された。この処理は多くの抗癌剤に対する感受性を増大させはしなかったが、インターフェロン(IFN)αに対する感受性を誘導した。IFNα単独では肺癌細胞に対してはほとんど増殖抑制効果を示さないが、低濃度のDMSOとの併用でIFNαは顕著に増殖を抑制した。そこで今回は、諸種分化誘導剤の中から、DMSOより有効なものを検索した。その結果、白血病細胞の分化を強力に誘導するcotylenin AがIFNαとの併用で極めて効率良く肺癌細胞の増殖を抑制することを明らかにした。この作用機序にはTRAILおよびその受容体の発現誘導が関与していた。さらにこの併用療法はヌードマウスを用いた治療実験において顕著な治療効果を示した。

Research Products

• [Publications] Honma, Y., Ishii, Y., Yamamoto-Yamaguchi, Y., Sassa, T., Asahi, K.: "Cotylenin A, a differentiation-inducing agent, and interferon-α cooperatively induce apoptosis and have an antitumor effect of human non-small cell lung caricinoma cells in nude mice"Cancer Res.. 63. 3659-3666 (2003)
• [Publications] Honma, Y., Ishii, Y., Sassa, T., Asahi, K.: "Treatment of human promyelocytic leukemia in the SCID mouse model with cotylenin A, an inducer of myelomonocytic differentiation of leukemia cells."Leuk Res. 27. 1019-1025 (2003)
• [Publications] Ishii, Y., Sakai, S., Honma, Y.: "Cytokinin-induced differentiation of human myeloid leukemia HL-60 cells is associated with the formation of nucleotides, but not with incorporation into DNA or RNA."Biochim.Biophys.Acta. 1643. 11-24 (2003)
• [Publications] Niitsu, N, Honma, Y, Iijima, K, Takagi T, Higashihara, M, Sawada, U, Okabe-Kado, J.: "Clinical significance of nm23-H1 proteins expressed on cell surface in non-Hodgkin's lymphoma."Leukemia. 17. 196-202 (2003)
• [Publications] Nakamaki, T., Hamano, Y., Hisatake, J., Yokoyama, A., Kawakami, K., Tomoyasu, S., Honma, Y., Koeffler, P: "Elevated levels of cyclin A1 and A(A2) mRNA in acute myeloid leukemia are associated with increased survival."Br.J.Haematol.. 123. 72-80 (2003)
• [Publications] Honma, Y.: "Adenine analogs as potential differentiation therapy agents for acute myeloid leukemia."Drug Development Research. 59. 14-22 (2003)
• [Publications] 本間良夫(分担執筆): "臨床腫瘍学第3版(日本臨床腫瘍学会:編)分担箇所:分化誘導療法"癌と化学療法社. 279-285 (2003)