2004 Fiscal Year Annual Research Report
細胞がん化のシグナル伝達の解析と抗がん剤リードの探索
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12217163
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
上原 至雅 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 部長 (50160213)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
深澤 秀輔 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 室長 (10218878)
村上 裕子 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 主任研究官 (00142133)
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| Keywords | 足場非依存性増殖 / アノイーキス / アポトーシス / BH3-only蛋白質 / Bim / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
MEK阻害剤が、ヒト乳がん細胞2株に対し、非接着状態でのみapoptosis、即ちanoikis感受性を誘導すること、その感受性誘導にBH3-only proteinの一つであるBimELが重要な働きをしていることを報告した。BimELはERKによるリン酸化がユビキチン化の引き金になっており、MEK阻害剤はそのリン酸化を阻害する。その結果ユビキチン-プロテオソーム系によるBimELの分解が抑制され、BimELの蛋白レベルが上昇する。anoikis感受性が誘導されるがん細胞株では、もともとのBimの蛋白レベルが非常に低く、これらの細胞ではMEK-ERK経路の活性化によるBimELのリン酸化、分解促進がanoikis回避の主要な機構であると考えられた。乳がん以外のがん細胞でもMEK阻害剤によりanoikis感受性となるものがあり、特に大腸がん細胞株は程度の差はあるものの、調べた株全てでanoikis感受性が誘導された。いずれの細胞でもBimELレベルは上昇し、anoikis感受性の誘導はERKの活性化レベルよりも、BimELの増加と相関した。以上から、Bimはanoikis誘導の重要な決定因子であり、MEK阻害剤感受性予測の指標となることが示唆された。また、がん化シグナル特異的阻害剤の探索からは、放線菌よりspicamycinの新規類縁体を見出す一方、真菌由来のテルペノイドanicequolの誘導体の中に、anoikis誘導活性においてanicequolより選択性が大きい化合物を見出した。
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