2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12217165
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
西尾 和人 国立がんセンター, 薬効試験部, 室長 (10208134)
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| Keywords | cDNAアレイ / チロシンキナーゼ阻害剤 / EGFR / 細胞周期制御薬 / ヒートショック / 分子標的薬 / バイオマーカー / 抗がん剤 |
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| Research Abstract |
新規分子標的薬の適切なバイオマーカーを同定する目的で分子標的薬の抗腫瘍効果に関わる因子を検討した。
1、各種細胞株の標的分子の変化と抗腫瘍効果との関連
(1)、EGFレセプター(EGFR)特異的チロシンキナーゼ阻害剤ZD1839に対し、各細胞におけるEGFRの発現と自己リン酸化の程度と細胞増殖抑制能との相関を検討した。EGFRのmRNA発現レベルがrestoreされたK562/TPA細胞は、EGFR陰性のK562細胞に約千倍の高い感受性を細胞株及びマウス皮下腫瘍移植モデルで示した。同薬の抗腫瘍活性はがん細胞のEGFRの発現に規定されることが示された。
(2)、細胞周期作用薬E7070に対する耐性細胞を樹立し、E7070接触時の細胞周期分布の違いから、E7070は直接的にはG1期集積、長期接触によるG2/M期への集積作用を有することを示し、バイオマーカーとしてサイクリンB2を選択した。
(3)、細胞株をヒートストレス下で培養後の高分子および低分子HSP発現誘導がヒートショック蛋白質阻害剤で抑制されること、また各種血管新生関連遺伝子が抑制されることをcDNAアレイを用いて示した。
2、cDNA発現アレイを用いた抗がん剤接触時の遺伝子発現変動についての検討
(1)、既知遺伝子の発現を接触時と非接触時と比較し、各種抗がん剤により発現調節される遺伝子を選択した。プラチナ化合物、微小管作用薬、DNAアルキル化剤、フッカピリミジン剤、血管新生阻害剤、EGFR阻害剤などの各種抗がん剤に特徴づけされる遺伝子発現変動が示された。また、作用点を同じくする類薬間の遺伝子発現に対する影響の違いを検討することにより、発現プロフィールによる各薬物の特徴づけを行った。
(2)同cDNA発現アレイの臨床使用にむけて、再現性、定量性などの基礎的検討を行い、増幅サンプルにおける良好な再現性、半定量性を示した。
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[Publications] Usuda,J., et al: "Molecular determinants of UCN-01 induced growth inhibition in human lung cancer cells."International Journal of Cancer. 85・2. 275-280 (2000)
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[Publications] Fukuoka,K., et al.: "Ectopic p16^<INK4> expression enhances CPT-11-induced apoptosis through the increased delay in S phase progression in human non-small cell lung cancer cells."International Journal of Cancer. 86・2. 197-203 (2000)
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[Publications] Fukumoto,H., et al.: "Activation-induced apoptosis of peripheral lymphocytes treated with 7-hydroxystaurosporine, UCN-01."Invest.New.Drugs. 17・4. 335-341 (2000)
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[Publications] Oguri,T. et al.: "Increased expression of the MRP5 gene is associated with exposure to platinum drugs in lung cancer."International Journal of Cancer. 86・1. 95-100 (2000)
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[Publications] Fukuoka,K., et al.: "Mechanism of action of aragusterol A (YTA0040), a potent antitumor marine steroid targeting the Gl phase of the cell cycle."International Journal of Cancer. 88・5. 810-819 (2000)
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[Publications] Kuh,H.-J., et al.: "A novel pharmacodynamic model for quantitative analysis of cell cycle arrest and its contribution to overall growth inhibition by anticancer agents."Jpn.J.Cancer Res.. 91・12. 1303-1313 (2000)
