2002 Fiscal Year Annual Research Report
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12217165
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
西尾 和人 国立がんセンター, 研究所・薬効試験部, 室長 (10208134)
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| Keywords | 薬理学 / トランスレーショナルリサーチ / マクロアレイ / 薬剤反応性 / シグナル伝達 / 分子標的薬 / ZD1839 / 相乗効果 |
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| Research Abstract |
1.遺伝子発現解析(cDNAアレイ)の信頼性、検出能力の検討:アレイデータの誤差要因について級内相関係数(ICC)を指標に検討した。分子標的薬の投与前後の遺伝子発現変動を検討するために、末梢血単核球を各種濃度の薬物に暴露しcomplete factorial designに基づきcDNAアレイを実施した。発現データの信頼性をICCにより評価した。真のバラツキを以下のモデルで推定した。Log2(測定値)=(遺伝子の真値)+(日間誤差)+(日内アレイ間誤差)+(測定誤差)(遺伝子の真値)〜N(μ,S2_LTCN)(日間誤差)〜N(0,S2_Day)(日内アレイ間誤差)〜N(0,S2_Day(array))(測定誤差)〜N(0,S2_Residual)。同変量効果モデルにおける推定値は、生データの場合ICCは0.525補正後のデータの場合ICCは0.654と改善され、信頼性基準の0.7に近似した。同法により薬剤接触前後の遺伝子発現変動を評価し得ると知れた。1000以下の評価遺伝子の中から、薬物のマーカー遺伝子を数個選択することが可能である。
2.遺伝子発現解析を用いた分子標的薬のバイオマーカーの選択:分子標的薬の臨床試験における薬物投与前後の患者末梢血単核球における遺伝子発現解析を行った。統計解析中である。
3.既存抗がん剤と分子標的薬の併用時のマーカーの探索:7種類の各種ヒト大腸癌細胞において、ZD1839とCPT-11はin vitroにおいて概ね相乗効果を示した。In vivoにおいて3種類の細胞株に相乗効果をみとめた。相乗効果は細胞のEGFRの発現レベルとリン酸化状態を特にTyr 1068が相関すると知れた。これらは本併用療法においてのバイオマーカーとなると期待される。併用時の相乗効果の作用機構は、CPT-11接触によるEGFRの自己リン酸化の亢進であることを示した。
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[Publications] Kawamura-Akiyama, Y., et al.: "Non-cross resistance of ZD0473 in acquired cisplatin-resistant lung cancer cell lines"Lung Cancer. 38・1. 43-50 (2002)
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[Publications] Naruse, I., et al.: "Enhanced anti-tumor effect of trastuzumab in combination with cisplatin"Jpn.J.Cancer Res.. 93・5. 574-581 (2002)
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[Publications] Fukuoka, K., et al.: "Mechanism of vinorelbine-induced radiosensitization of human small cell lung cancer cells"Cancer Chemother.Pharmacol.. 49・5. 385-390 (2002)
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[Publications] Takahashi, F., et al.: "Osteopontin induces angiogenesis of murine neuroblastoma cells in mice"Int.J.Cancer. 98・5. 707-712 (2002)
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[Publications] Natsume, T., et al.: "Enhanced antitumor activities of TZT-1027 against TNF-α or IL-6 secreting Lewis lung carcinoma in vivo"Cancer Chemother.Pharmacol.. 49・1. 35-47 (2002)
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[Publications] Koh, Y., et al.: "Decreased expression of a2,8 sialyltransferase and increased expression of β1,4 N-acetylgalactosaminyltransferase in gastrointestinal cancers"Proc.Soc.Exp.Biol.Med.. 227・3. 196-200 (2002)
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[Publications] Naruse, I., et al.: "Antitumor activity of the selective epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) Iressa TM (ZD 1839) in a EGFR-expressing multidrug resistant cell line in vitro and in vivo"Int.J.Cancer. 98・2. 310-315 (2002)
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[Publications] Ohira, T., et al.: "Up-regulated gene expression of angiogenesis factors in post-chemotherapeutic lung cancer tissues determined by cDNA macroarray"Oncol.Rep.. 9・4. 723-728 (2002)
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[Publications] Usuda, J., et al.: "Related articles, links restoration of p53 gene function in 12-O-tetradecanoylphorbor 13-acetate-resistant human leukemia K562/TPA cells"Int.J.Oncol.. 22・1. 81-86 (2003)
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[Publications] Nishiyama, N., et al.: "Differential gene expression profile between PC-14 cells treated with free cisplatin and cisplatin-incorporated polymeric micelles"Bioconjug.Chem.. 14・2. 449-457 (2003)
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[Publications] Tsunoda, T., et al.: "Differential gene expression profiles and identification of the genes relevent to clinicopathologic factors in colorectal cancer selected by cDNA array method in combination with principal component analysis"Int.J.Oncol.. (In press).
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[Publications] Kanzawa, F., et al.: "In vitro effects of combinations of cis-amminedichloro (2-methylpyridine) platinium (II) (ZD0473) with other movel anticancer drugs on the growth of SBC-3, a human small cell lung cancer cell line"Lung Cancer. (In press).
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[Publications] Koh, Y., et al.: "Mechanisms of action of cancer chemotherapeutic Agents : topoisomerase inhibitors.In "Cancer Handbook""Reference Nature Pulishing Group. 5 (2002)
