2003 Fiscal Year Annual Research Report
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12217165
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
西尾 和人 国立がんセンター研究所, 薬効試験部, 室長 (10208134)
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| Keywords | 薬理学 / トランスレーショナルリサーチ / マクロアレイ / 薬剤反応性 / シグナル伝達 / 血管新生阻害剤 / 相乗効果 |
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| Research Abstract |
分子標的薬の抗腫瘍効果規定因子を決定し、臨床における分子標的薬のサロゲートマーカーの選択とその有用性を証明するためのcorrelative studyを実施することを目的として、以下の研究を実施した。
1.ゲフィチニブ耐性肺癌に対するEGFR特異的チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブとトポイソメラーゼ1阻害剤CPT-11併用効果の評価:各種ゲフィチニブ耐性肺癌細胞において、ゲフィチニブ先行の併用スケジュールにおいて相乗効果をしめし、移植腫瘍モデルでは、同併用により治癒をもたらした。遺伝子発現解析により、相乗効果が期待される腫瘍を予測する遺伝子マーカの選択を実施している。
2.遺伝子発現解析による分子標的薬、抗癌剤の効果規定因子の探索
2-1 広範多標的チロシンキナーゼ阻害剤の臨床第1相試験における遺伝子発現変動を検討し、同分子標的薬の薬力学的効果を証明し、有害事象に関連するマーカの選択と、治療効果に関わる遺伝子の選択をおこなった。治療反応性について病気進行(PD)とそれ以外を区別する遺伝子群を遺伝子発現日に基づくステップワイズ判別分析で、選択したところ、9遺伝子が抽出されたが、それらは血管新生に関与する特定のレセプター型チロシンキナーゼとその下流に位置する一連の遺伝子が特異的に抽出され、同薬物が血管新生の同経路に作用し、それらの遺伝子発現の変動がバイオマーカーとなりえることが示唆された
2-2 微小管作用薬ドセタキセルの進行非小細胞肺癌患者を対象とした臨床第2相試験において遺伝子発現変動を解析し、その薬力学的効果を証明した。治療効果の予測因子を解析中である。
2-3 両臨床研究から得られた生物学的マーカを用い、併用効果予測マーカを選択し、同2剤併用試験における、併用効果予測因子の検証研究を準備中である。
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[Publications] Taguchi, F., Nishio K., et al.: "hnRNP L enhances sensitivity of the cells to KW-2189"Int.J.Cancer. 108. 679-685 (2004)
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[Publications] Koizumi, F., Nishio, K., et al.: "Synergistic interaction between the EGFR tyrosine kinase inhibitor gefitinib (IRESSA') and the DNA topoisomerase I inhibitor CPT-11 (irinotecan) in human colorectal cancer cells."Int.J.Cancer. 108. 464-472 (2004)
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[Publications] Nishiyama, N., Nishio, K., et al.: "Novel cisplatin-incorporated polymeric micelles can eradicate solid tumors in Mice."Cancer Res.. 63. 8977-8983 (2003)
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[Publications] Suzuki, T., Nishio, K., et al.: "MRP5b/SMRP mRNA is highly expressed in metallothionein-deficient mouse liver."J.Health Sci.. 49. 524-526 (2003)
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[Publications] Tsunoda, T., Nishio, K., et al.: "Differential gene expression profiles and identification of the genes relevant to clinicopathologic factors in colorectal cancer selected by cDNA array method in combination with principal component analysis."Int.J.Oncol.. 23. 49-59 (2003)
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[Publications] Usuda, J., Nishio, K., et al.: "Restoration of p53 gene function in 12-O-tetradecanoylphorbor 13-acetate-resistant human leukemia K562/TPA cells."Int.J.Oncol.. 22. 81-86 (2003)
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[Publications] Saijo, N., Nishio, K., et al.: "Translational and clinical studies of target-based cancer therapy."Int.J.Clin.Oncol.. 8. 187-192 (2003)
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[Publications] Kanzawa, F., Nishio, K., et al.: "In vitro effects of combinations of cis-amminedichloro (2-methylpyridine) platinum (II) (ZD0473) with other movel anticancer drugs on the growth of SBC-3, a human small cell lung cancer cell line."Lung Cancer. 40. 325-332 (2003)
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[Publications] Nishiyama, N., Nishio, K., et al.: "Differential gene expression profile between PC-14 cells treated with free cisplatin and cisplatin-incorporated polymeric micelles."Bioconjug.Chem.. 14. 449-457 (2003)
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[Publications] Hirama, M., Nishio, K., et al.: "Osteopontin overproduced by tumor cells acts as a potent angiogenic factor contributing to tumor growth."Cancer Lett.. 198. 107-117 (2003)
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[Publications] Natsume, T., Nishio, K., et al.: "Antitumor activity of TZT-1027 (Soblidotin) against VEGF-secreting human lung cancer in vivo."Cancer Sci. 94. 826-833 (2003)
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[Publications] Saijo, N., Nishio, K., et al.: "Strategy for the development of novel anticancer drugs."Cancer Chemother.Pharmacol.. 52. S97-S101 (2003)
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[Publications] Yamanaka, R., Nishio, K., et al.: "Selection of surrogate marker genes in primary central nervous system lymphomas for radio-chemotherapy by DNA array analysis of gene expression profiles."Int.J.Oncol.. 23. 913-923 (2003)
