2000 Fiscal Year Annual Research Report
癌転移に関わる接着分子の探索及びそのシグナル伝達機構の解明と転移抑制薬の分子設計
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12218222
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
真弓 忠範 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00098485)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川 晋作 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (70207728)
野水 基義 北海道大学, 地球環境科学研究科, 助教授 (00311522)
川崎 紘一 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (40068242)
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| Keywords | ハイブリッド化 / ラミニン / YIGSR / PVP / PEG / 癌転移 / 接着分子 / メラノーマ |
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| Research Abstract |
細胞接着阻害に基づいた新しいタイプの癌転移抑制剤の開発を念頭に細胞外マトリックスの主な成分であるラミニンの活性中心ペプチドYIGSRをモデルとして、水溶性高分子によるバイオコンジュゲーションを試みた。今回は、ペプチダーゼ抵抗性を獲得しつつ、比活性を保持しようとする観点から、出来る限り低分子量のPVP(数平均分子量6,000;PVP6,000)を使用した。なお、比較対照としては、PEG(数平均分子量5,000;PEG5,000、数平均分子量12,000;PEG12,000)を用いた。PEG5,000とPEG12,000は、同等の血中消失パターンを示し、血中半減期は僅か数分であった。一方、PVP6,000は2倍の分子サイズを有するPEG12,000と比較しても4倍以上の血中滞留性を有しており、その半減期は約16分であった。そこでPVP6,000-YIGSRを作製し、血中安定性および血中動態を検討した。PVP6,000-YIGSRの血中安定性はPEG5,000と同様、30分まで殆ど分解されず、高いペプチダーゼ抵抗性(血中安定性)を示した。このPVP6,000-YIGSRの血中動態および組織分布を検討した結果、修飾高分子自身の体内挙動と同傾向で著しく血中滞留性が向上しており、殆ど組織移行していないことが判明した。そこで次にPVP6,000-YIGSRの癌転移抑制効果をBB16-BL6メラノーマ細胞の実験的肺転移モデルを用いて検討した。その結果native YIGSRでは、1.5μmol peptide/mouseを投与した場合、約50%の癌転移抑制効果が認められた。一方、PVP6,000-YIGSRは、YIGSR量にして僅か1/100の投与量(0.015μmol peptide/mouse)において80%以上の抑制効果を示すなど、native YIGSRと比較して100倍以上の抗転移効果を有していることが明らかとなった。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Mu,Y.: "Bioconjugation of laminin peptide YIGSR with poly (styrene co-maleic acid) increases its antimetastatic effect on lung metastasis of B16-BL6 melanoma cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 255. 75-79 (1999)
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[Publications] Mu,Y.: "Bioconjugation of laminin-related peptide YIGSR with polyvinyl pyrrolidone increases its antimetastatic effect due to a longer plasma half-life."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 264. 763-767 (1999)
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[Publications] Tsunoda,S.: "Molecular design of polyvinylpyrrolidone-conjugated interleukin-6 for enhancement of in vivo thrombopoietic activity in mice."J.Control Release. 68. 335-341 (2000)
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[Publications] Hojo,K.: "Facile synthesis of a chitosan hybrid of a laminin-related peptide and its antimetastatic effect in mice."J.Pharm.Pharmacol.. 52. 67-73 (2000)
