蛋白質リン酸化・脱リン酸化反応を介する細胞増殖と細胞癌化の制御

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12219201
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山本 雅 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40134621)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 富 東京大学, 医科学研究所, 日本学術振興会特別研究員
• Keywords: 癌 / 細胞周期 / シグナル伝達 / 蛋白質リン酸化反応 / G2-Mチェックポイント / G1制御 / Tobファミリー蛋白質 / アダプター分子

Research Abstract

がんの発症進展に関わるがん原遺伝子やがん抑制遺伝子は、もともと細胞の増殖・分化を厳密かつ巧妙に制御している。本研究では、哺乳類細胞の増殖・分化の基盤となっている増殖シグナル伝達機構や細胞周期の調節に焦点をあて、細胞膜からのチロシンキナーゼ活性を基点とする細胞の増殖・分化シグナルが細胞周期制御のシグナルに変換されていく分子機構の解明を試みた。また、G2-M期の制御機構をM期キナーゼによる蛋白質リン酸化反応に着目して解析した。具体的な研究成果は以下の通りである。(1)Lynチロシンキナーゼの標的として見出したBANKは、チロシンリン酸化されるとIP_3受容体と会合し細胞内Ca^<2+>動員を増強させる作用を持つ新規scaffold蛋白質である。このBANKによるIP_3受容体活性化経路はPLCγの活性とは独立した新規シグナル系である。(2)Ki-1リンパ腫の原因となる活性型ALKチロシンキナーゼNPM-ALKはSNT2アダプター蛋白質と会合し、その会合が細胞がん化において重要である。(3)癌抑制遺伝子産物TDbはRas/MAPキナーゼ依存的な細胞増殖を抑制するが、v-FosやLarge T等による増殖シグナルは抑制しない。TQbはHDACと会合してcychin D1遺伝子の転写を抑制する。その結果Rb蛋白質のリン酸化が抑制され、細胞周期進行が阻害される。Erk1/2によってリン酸化されたTobはcyclin D1の発現は抑制しない。また、tobとp53の二重欠損マウスでは加算的にがん発症が見られた。更に多くのヒト肺がんでTobの発現低下が見られた。(4)ハエがん抑制遺伝子産物のホモログである2種のキナーゼLATS2とLATS1は中心体や紡錘体に局在している。LATS2はLATS1との会合を通してBcl2をリン酸化し、微小管を標的とする抗がん剤taxo1による細胞死誘導に関わる。LATS2はM期チェックポイント蛋白質とし機能していることが示唆された。

Research Products

• [Publications] Miki S: "Reduction of artheroscierosis despite hypercholestrolemia in lyn-deficient mice fed a high-fat-diet"Genes Cells. 6. 37-42 (2001)
• [Publications] Nakazawa T: "Characterization of Fyn-mediated tyrosine phosphorylation sites on G1uRε2 (NR2B) subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor"J. Biol Chem.. 276. 693-699 (2001)
• [Publications] Suzuki T: "A serine/threonine kinase p9Orsk1 phosphorylates the antiproliferative protein Tob"Genes Cells. 6. 131-138 (2001)
• [Publications] Kobayashi N: "Segregation of TRAF6-mediated signaling pathways clarifies its role in osteoclastogenesis"EMBO J.. 20. 1271-1280 (2001)
• [Publications] Yoshida Y: "Association of ANA, a member of the anti-proliferative Tob family protens, with a Caf1 component of the CCR4 transcriptional regulatory complex"Jpn. J. Cancer Res.. 92. 592-596 (2001)
• [Publications] Mlinaric-Rascan I.: "B cell receptor signaling involves physical and functional association of FAK with Lyn and IgM"FEBS Lett.. 498. 26-31 (2001)
• [Publications] Akiyama T: "Mammalian homologue of E. coli Ras-like GTPase (ERA) is a possible apoptosis regulator with RNA binding activity"Genes Cells. 6. 987-1101 (2001)
• [Publications] Della Ragione F: "Genes modulated by histone acetylation as new effectors of butyrate activity"FEBS Lett. 499. 199-204 (2001)
• [Publications] Kohno M: "CD151 enhances cell motility and metastasis of cancer cell line in the presence of focal adhesion kinase"Int. J. Cancer. 97. 336-343 (2001)
• [Publications] Usui M: "Enhancing effect of Tob deficiency on bone formation is specific to BMP-induced osteogenesis"J. Bone & Mineral Res. (in press).
• [Publications] Kitagawa D: "Activation of extracellular signal-regulated kinase by ultraviolet is mediated through Src-dependent epidermal growth factor receptor phosphorylation. Its implication in an anti-apoptotic function"J Biol Chem. (in press).
• [Publications] Hashimoto R: "Lithium protection against glutamate exotoxicity in rat cerebral cortical neurons : involvement of NMDA receptor inhibition by decreasing NR2B tyrosine phosphorylation"Neurochem.. (in press).
• [Publications] Yokoyama K: "BANK regulates BCR-induced calcium mobilization by promoting tyrosine phosphorylation of IP3 receptor"EMBO J.. (in press).
• [Publications] Ysuda T: "Cbl-b positively regulates Btk-mediated activation of phospholipase C-γ2 in B cells"J. Exp. Med.. (in press).