2002 Fiscal Year Annual Research Report

発がん機構における上皮と間質の相互作用の研究

Research Project

Project/Area Number	12219203
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	武藤誠京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	石川智夫京都大学, 医学研究科, 助手 (70322162) 高久和明京都大学, 医学研究科, 助手 (90313121) 大島正伸京都大学, 医学研究科, 助教授 (40324610)
Keywords	Apc / COX-2 / プロスタグランジン / 線維芽細胞 / Lkb1 / TGF-βシグナル
Research Abstract	上皮と間質の相互作用は、腫瘍の成長と悪性化を制御する重要なファクターである。我々は腸管ポリープにおいて、間質でのプロスタグランジン生成や、腫瘍細胞でのTGF-βシグナルの遮断が及ぼす影響とその分子機序について以下のような知見を得た。In vitro実験ではCOX-2が低酸素状態で誘導されるという報告があるが、Apc遺伝子ノックアウトマウスのポリープにおいて低酸素状態は観察されなかった。このポリープ組織でのCOX-1、COX-2、mPGESの局在を調べたところ、これらが主に線維芽細胞で発現しており、ポリープ発生初期ではCOX-1が、直径1mm以上のポリープではCOX-2が、それぞれ腫瘍細胞の増殖に重要なことが示唆された。さらにCOX-2の発現をリアルタイムで観察するため、COX-2遺伝子座に変異型ドーパミンレセプター遺伝子を導入した新たなモデルマウスを作製した。Apc^<Δ716>/Smad4複合変異マウスは浸潤性の高い悪性腺がんを発症し、良性腫瘍の悪性化モデルとして非常に有用であるが、脆弱で系統維持が困難であった。そこで人工授精及び卵巣移植によってこれを解決し解析に必要な動物数を確保した。Smad4と同様にTGF-βシグナルの下流に位置するSmad2がポリープの悪性化に関与しているかどうかを調べるために、Apc^<Δ716>/Smad2複合変異マウスを作製し、発生するポリープを病理学的に解析したが、予想に反して悪性化を起こさなかった。新たな消化管腫瘍モデルとしてPeutz-Jeghers症候群(PJS)の責任遺伝子であるLkb1遺伝子ノックアウトマウスを作製し、Lkb1+/-マウスはPJSと同様の胃腸管過誤腫性ポリープを発生した。このポリープではLkb1遺伝子のLOHは起きておらず、haploinsufficiencyのメカニズムにより発生することが明らかになった。また、Lkb1+/-マウスはPJSではごく稀にしか見られない肝癌を発生し、肝癌モデルとしても有用であることが示された。

Research Products

(18 results)

All Other

All Publications (18 results)

[Publications] K.Miyoshi: "Activation of β-catenin signaling in differentiated mammary secretory cells induces transdifferentiation into epidermis and squamous metaplasias"Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 99巻・1号. 219-224 (2002)
[Publications] H.Seno: "Cyclooxygenase 2-and prostaglandin E_2 receptor EP_2 -dependent angiogenesis in Apc^<Δ716> mouse intestinal polyps"Cancer Research. 62巻・2号. 506-511 (2002)
[Publications] N.Harada: "Lack of tumorigenesis in the mouse liver after adenovirus-mediated expression of a dominant stable mutant of β-catenin"Cancer Research. 62巻・7号. 1971-1977 (2002)
[Publications] M.Oshima: "COX selectivity and animal models for colon cancer"Current Pharmaceutical Design. 8巻・12号. 1021-1034 (2002)
[Publications] H.Miyoshi: "Gastrointestinal hamartomatous polyposis in Lkb1 heterozygous knockout mice"Cancer Research. 62巻・8号. 2261-2266 (2002)
[Publications] F.Gounari: "Stabilization of β-catenin induces lesions reminiscent of prostatic intraepithelial neoplasia, but terminal squamous transdifferentiation of other secretory epithelia"Oncogene. 21巻・26号. 4099-4107 (2002)
[Publications] K.Miyoshi: "Activation of different Wnt/β-catenin signaling components in mammary epithelium induces tansdifferentiation and the formation of pilar tumors"Oncogene. 21巻・36号. 5548-5556 (2002)
[Publications] M.Nakau: "Hepatocellular carcinoma caused by loss of heterozygosity in Lkb1 gene knockout mice"Cancer Research. 62巻・16号. 4549-4553 (2002)
[Publications] K.Takaku: "No effects of Smad2 (Madh2) null mutation on malignant progression of intestinal polyps in Apc^<Δ716> knockout mice"Cancer Research. 62巻・16号. 4558-4561 (2002)
[Publications] H.Lickert: "Formation of multiple hearts in mice following deletion of β-catenin in the embryonic endoderm"Developmental Cell. 3巻・2号. 171-181 (2002)
[Publications] H.Seno: "CDX2 expression in the stomach with intestinal metaplasia and intestinal-type cancer : Prognostic implications"International Journal of Oncology. 21巻・4号. 769-774 (2002)
[Publications] J.Sun: "Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase-1 gene"The EMBO Journal. 21巻・19号. 5216-5224 (2002)
[Publications] MF.Kielman: "Apc modulates embryonic stem-cell differentiation by controlling the dosage of β-catenin signaling"Nature Genetics. 32巻・4号. 594-605 (2002)
[Publications] M.Sonoshita: "Cyclooxygenase-2 expression in fibroblasts and endothelial cells of intestinal polyps"Cancer Research. 62巻・23号. 6846-6849 (2002)
[Publications] M.Matsui: "Mice lacking M2 and M3 muscarinic acetylcholine receptors are devoid of cholinergic smooth muscle contractions but still viable"The Journal of Neuroscience. 22巻・24号. 10627-10632 (2002)
[Publications] M.Taketo: "Phospolipase A_2 and apoptosis"Biochimica et Biophysica Acta. 1585巻・2-3号. 72-76 (2002)
[Publications] H.Koizumi: "Targeted disruption of intracellular type I PAF-acetyihydrolase catalytic subunits causes severe impairment in spermatogenesis"The Journal of Biological Chemistry. (発表予定). (2003)
[Publications] T.Ishikawa: "Requirement for tumor suppressor Apc in the morphogenesis of anterior and ventral mouse embryo"Developmental Biology. 253巻. 230-246 (2003)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

発がん機構における上皮と間質の相互作用の研究

Principal Investigator

武藤 誠 京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)

Research Products

[Publications] K.Miyoshi: "Activation of β-catenin signaling in differentiated mammary secretory cells induces transdifferentiation into epidermis and squamous metaplasias"Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America. 99巻・1号. 219-224 (2002)

[Publications] H.Seno: "Cyclooxygenase 2-and prostaglandin E_2 receptor EP_2 -dependent angiogenesis in Apc^<Δ716> mouse intestinal polyps"Cancer Research. 62巻・2号. 506-511 (2002)

[Publications] N.Harada: "Lack of tumorigenesis in the mouse liver after adenovirus-mediated expression of a dominant stable mutant of β-catenin"Cancer Research. 62巻・7号. 1971-1977 (2002)

[Publications] M.Oshima: "COX selectivity and animal models for colon cancer"Current Pharmaceutical Design. 8巻・12号. 1021-1034 (2002)

[Publications] H.Miyoshi: "Gastrointestinal hamartomatous polyposis in Lkb1 heterozygous knockout mice"Cancer Research. 62巻・8号. 2261-2266 (2002)

[Publications] F.Gounari: "Stabilization of β-catenin induces lesions reminiscent of prostatic intraepithelial neoplasia, but terminal squamous transdifferentiation of other secretory epithelia"Oncogene. 21巻・26号. 4099-4107 (2002)

[Publications] K.Miyoshi: "Activation of different Wnt/β-catenin signaling components in mammary epithelium induces tansdifferentiation and the formation of pilar tumors"Oncogene. 21巻・36号. 5548-5556 (2002)

[Publications] M.Nakau: "Hepatocellular carcinoma caused by loss of heterozygosity in Lkb1 gene knockout mice"Cancer Research. 62巻・16号. 4549-4553 (2002)

[Publications] K.Takaku: "No effects of Smad2 (Madh2) null mutation on malignant progression of intestinal polyps in Apc^<Δ716> knockout mice"Cancer Research. 62巻・16号. 4558-4561 (2002)

[Publications] H.Lickert: "Formation of multiple hearts in mice following deletion of β-catenin in the embryonic endoderm"Developmental Cell. 3巻・2号. 171-181 (2002)

[Publications] H.Seno: "CDX2 expression in the stomach with intestinal metaplasia and intestinal-type cancer : Prognostic implications"International Journal of Oncology. 21巻・4号. 769-774 (2002)

[Publications] J.Sun: "Hemoprotein Bach1 regulates enhancer availability of heme oxygenase-1 gene"The EMBO Journal. 21巻・19号. 5216-5224 (2002)

[Publications] MF.Kielman: "Apc modulates embryonic stem-cell differentiation by controlling the dosage of β-catenin signaling"Nature Genetics. 32巻・4号. 594-605 (2002)

[Publications] M.Sonoshita: "Cyclooxygenase-2 expression in fibroblasts and endothelial cells of intestinal polyps"Cancer Research. 62巻・23号. 6846-6849 (2002)

[Publications] M.Matsui: "Mice lacking M2 and M3 muscarinic acetylcholine receptors are devoid of cholinergic smooth muscle contractions but still viable"The Journal of Neuroscience. 22巻・24号. 10627-10632 (2002)

[Publications] M.Taketo: "Phospolipase A_2 and apoptosis"Biochimica et Biophysica Acta. 1585巻・2-3号. 72-76 (2002)

[Publications] H.Koizumi: "Targeted disruption of intracellular type I PAF-acetyihydrolase catalytic subunits causes severe impairment in spermatogenesis"The Journal of Biological Chemistry. (発表予定). (2003)

[Publications] T.Ishikawa: "Requirement for tumor suppressor Apc in the morphogenesis of anterior and ventral mouse embryo"Developmental Biology. 253巻. 230-246 (2003)

武藤誠京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)