2003 Fiscal Year Annual Research Report
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12219203
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
武藤 誠 京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三好 弘之 京都大学, 医学研究科, 助手 (30362479)
青木 正博 京都大学, 医学研究科, 講師 (60362464)
大島 正伸 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40324610)
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| Keywords | Apc / COX-2 / プロスタグランジン / 線維芽細胞 / Lkb1 / TGF-βシグナル |
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| Research Abstract |
上皮と間質の相互作用は、腫瘍の成長と悪性化を制御する重要な因子である。我々は様々なマウスモデルに発生する胃・腸管ポリープにおいて以下のような知見を得た。
COX-2およびmPGES-1はApc^<Δ716>マウスにおける腸管のポリープ形成に伴って誘導されるが、この現象がLkb1、Smad4、Cdx2の各ノックアウトマウスに発生する胃・腸管の過誤腫においても観察された。PGE_2の産生亢進は腫瘍上皮細胞の成長を促進するが、この現象は原因遺伝子によらず胃・腸管腫瘍一般に起こる現象であると考えられ、COX-2選択的阻害薬の適応範囲の拡大が期待された。また、COX-2およびmPGES-1を胃粘膜上皮特異的に発現するトランスジェニックマウスを作製したところ、胃粘膜の肥厚や過形成性腫瘍病変が発生した。このマウスの解析により、上皮細胞によって産生されたPGE_2と胃粘膜の細菌がマクロファージの遊走と活性化を誘導し、マクロファージにより産生されるサイトカインが上皮細胞の増殖を促していると考えられた。
Apc^<Δ716>/Smad4複合変異マウスはApc^<Δ716>マウスに比較して、より悪性度の高い腸管腫瘍を発生するが、両ノックアウトマウスの小腸ポリープを用いてDNAマイクロアレイ解析を行ない、浸潤性腫瘍で発現が変動する遺伝子群を同定した。
Lkb1+/-マウスはPeutz-Jeghers症候群の疾患モデルであり、胃・腸管に過誤腫性ポリープを発生する。ポリープ組織では野生型Lkb1遺伝子が残存していることから、haploinsufficiencyの機序により腫瘍が発生すると考えられる。そこで、腫瘍発生初期の遺伝子発現の変動を検出するため、Lkb1+/-マウスと野生型マウスの正常胃粘膜を用いてDNAマイクロアレイ解析を行ない、関連遺伝子群を同定した。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Takeda, H., Sonoshia, M., Sugihara, K., Chuleda, P.C., Langenbach, R., Oshima, M., Taketo, M.M.: "Cooperation of cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 in intestinal polyposis."Cancer Research. 63巻・16号. 4872-4877 (2003)
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[Publications] Aoki, K., Tamai, Y., Horiike, S., Oshima, M, Taketo, M.M.: "Colonic polyposis caused by mTOR-mediated chromosomal instability in ApcΔ716 Cdx2compound mutant mice."Nature Genetics. 35巻・4号. 323-330 (2003)
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[Publications] Harada, N., Oshima, H., Katoh, M., Tamai, Y., Oshima, M., Taketo, M.M.: "Hepatocarcinogenesis in mice with beta-catenin and Ha-ras gene."Cancer Research. 64巻・1号. 48-54 (2004)
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[Publications] Takeda, H.Miyoshi, H., Tamai, Y., Oshima, M., Taketo, M.M.: "Simultaneous expression of COX-2 and mPGES-1 in mouse gastrointestinal hamartomas."British Journal of Cancer. 90巻・3号. 701-704 (2004)
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[Publications] Oshima, H., Oshima, M., Inaba, K., Taketo M.M.: "Hyperplastic gastric tumors induced by activated macrophages in COX-2/mPGES-1 transgenic mice."EMBO Journal. In press.
