2000 Fiscal Year Annual Research Report
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12219204
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
谷口 維紹 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50133616)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 信之 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (80222115)
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| Keywords | インターフェロン / インターフェロン受容体 / ウイルス感染 / シグナルクロストーク / 破骨細胞分化 / RANKL / IRFファミリー転写因子 / p53 |
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| Research Abstract |
インターフェロン(IFN)の産生とそれによる細胞応答の制御機構について解析し、いくつかの新しい知見を得た。まず、多くのウイルス感染によって誘導されるIFN-α/β遺伝子の発現誘導にIRFファミリー転写因子であるIRF-3/IRF-7両因子が、ウイルスの種類を問わず普遍的に必須であることを、遺伝子欠損マウスを用いて実証した。恒常的に産生される微量のIFN-α/βのシグナルがIFN-γシグナルの増強に必須であることを見出し、IFN-γ及びIFN-α/β受容体のカベオラ膜分画上での新たなシグナルクロストークのメカニズムを解明した。IFN-γがユビキチン・プロテアソーム系を介してRANKLのシグナル伝達に必須のTRAF6タンパクの分解を促進することを突止め、RANKLとIFN-γによる新しいシグナルクロストークを明らかにし、免疫系によるIFNを介した破骨細胞の分化制御について新知見を得た。転写因子IRF-2がIFN-α/βシグナルの負の制御因子であり、その欠損がCD8^+T細胞異常活性化による自己免疫疾患を発症することを明らかにし、IFN-α/βによる新たなCD8^+T細胞応答の制御を明らかにした。がん抑制因子p53の標的遺伝子として2つの新規遺伝子を発見し、そのひとつである新規Bcl-2ファミリー因子Noxaがp53依存性アポトーシスを担っている証拠を得た。
これらの発見により、IFNによる多彩な分子制御機構を明らかにすると共に、恒常的に産生される微量のIFN-α/βによる"subthreshold signaling"が多彩な細胞応答を制御しているという新しい事実が判明した。
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[Publications] Takayanagi,H.: "T cell-mediated regulation of osteoclastogenesis via novel signalling cross-talk between RANKL and IFN-γ."Nature. 408. 600-605 (2000)
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[Publications] Takaoka,A.: "Cross talk between interferon-γ and -α/β signaling components in caveolar membrane domains."Science. 288. 2357-2360 (2000)
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[Publications] Oda,E.: "Noxa, a BH3-only member of the bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis."Science. 288. 1053-1058 (2000)
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[Publications] Hida,S.: "T cell mediated skin disease in mice lacking IRF-2, the transcriptional attenuator of interferon-α/β signalling."Immunity. 13. 643-655 (2000)
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[Publications] Sato,M.: "Distinct and essential roles of transcription factors IRF-3 and IRF-7 in response to viruses for IFN-α/β gene induction."Immunity. 13. 539-548 (2000)
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[Publications] Tsujino,S.: "Differential requirement of the cytoplasmic subregions of γc in T cell development and function."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 10514-10519 (2000)
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[Publications] Ohki,R.: "Reprimo, a new candidate mediator of the p53-mediated cell cycle arrest at the G2 phase."J.Biol.Chem.. 275. 22627-22630 (2000)
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[Publications] Taniguchi,T.: "The transcription factor IRF-1 and its family members in the regulation of host defense."Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.. 64. 465-472 (2000)
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[Publications] Tanaka,N.: "The interferon regulatory factors and oncogenesis."Semin.Cancer Biol.. 10. 73-81 (2000)
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[Publications] Sato,M.: "The IFN system and IRF transcription factors ; studies from gene knockout mice."Cytokine Growth Factor Rev.. (in press). (2001)
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[Publications] Taniguchi,T.: "IRF family of transcription factors as regulators of host defense."Ann.Rev.Immunol.. 19. 623-655 (2001)
