発がん抑抑に関する遺伝子発現ネットワーク

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12219204
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 谷口 維紹 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50133616)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本田 賢也 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (60334231) ; 高岡 晃教 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (30323611)
• Keywords: インターフェロン / IRFファミリー / 発がん抑制 / p53 / 樹状細胞 / Noxa / アポトーシス / Stat1

Research Abstract

発がん抑制に関与するシグナル伝達と遺伝子発現の制御についてIFN-IRFそしてp53系に焦点をあてて解析を進めた.IFN-α/βによるシグナルがp53経路との新たな関連において細胞のがん化抑制に重要な役割を担っていることを明らかにした.即ちIFN-α/βによってP53遺伝子が発現誘導されるという事実を見出し,細胞内にp53を蓄積させることによって,抗癌剤,放射線あるいは癌遺伝子の発現によるp53応答を増強させることを明らかにした.樹状細胞の分化,活性化におけるIFN-IRF系の役割に関して解析を進めた結果,IFN-α/βによるシグナルが二本鎖RNAあるいはRNAウイルス対する樹状細胞の成熟応答に必須であることを明らかにした.IFN-α/βシグナルが過剰状態となるIRF-2欠損マウスでは,樹状細胞の分化が抑制されているという結果も得た.この樹状細胞の分化異常は,IFNAR1/IRF-2二重欠損マウスでは認められなくなることから,樹状細胞の活性化にはIFN-α/βは促進的に働くが,その骨髄内での分化過程では,抑制的に働いている事を見出し,分化と活性化の段階に応じてIFN-α/βシグナルのバランスが適切に制御されていることが必要であることが示唆された.P53の標的遺伝子であるNoxa遺伝子欠損マウスを解析し、p53依存性のアポトーシスがNoxaの遺伝子欠損により抑制される一方で,Noxaが関与しないp53依存性アポトーシスの経路の存在も見出し,細胞種や刺激の性状によりp53依存性アポトーシスに対するNoxaの関与は異なることが示された.一方,Stat1は骨芽細胞分化に必須の転写因子Runx2の転写活性化に対する新たな抑制因子であることを明かにした.

Research Products

• [Publications] Sakaguchi, S., Negishi, H., Asagiri, M., Nakajima, C., Mizutani, T., Takaoka, A., Honda, K., Taniguchi, T.: "Essential role of IRF-3 in lipopolysaccharide-induced interferon-β gene expression and endotoxin shock"Biochem Biophys Res Commun. 306. 806-866 (2003)
• [Publications] Takaoka, A., Hayakawa, K., Yanai, H., Stoiber, D., Negishi, H., Kikuchi, H., Shibue, T., Honda, K., Taniguchi, T.: "Integration of IFN-α/β signalling to p53 responses in tumor suppression and antiviral defense"Nature. 424. 516-523 (2003)
• [Publications] Honda, K., Sakaguchi, S., Nakajima, C., Watanaba, A., Yanai, H., Matsumoto, M., Ohteki, T., Kaisho, T., Takaoka, A., Akira, S., Seya, T., Taniguchi, T.: "Selective contribution of IFN-α/β signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. vol.100no.19. 10872-10877 (2003)
• [Publications] Shibue, T., Takeda, K., Oda, E., Tanaka, H., Murasawa, H., Takaoka, A., Morishita, Y., Akira, S., Taniguchi, T., Tanaka, N.: "Integral role of Noxa in p53-mediated apoptotic response"Genes.Dev.. 17. 2233-2238 (2003)
• [Publications] Kim, S., Koga, T., Isobe, M., Keru, B.E., Yokochi, T., Eugene Chin, Y., Karsenty, G., Taniguchi, T., Takayanagi, H.: "Stat1 functions as a cytoplasmic attenuator of Runx2 in the transcriptional program of osteoblast differentiation"Genes.Dev.. 17. 1979-1991 (2003)
• [Publications] Honda, K., Mizutani, T., Taniguchi, T.: "Negative regulation of IFN-α/β signaling by IFN regulatory factor 2 for homeostatic development of dendritic cells"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. vol.101 no.8. 2416-2421 (2004)