2001 Fiscal Year Annual Research Report
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12219216
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
吉村 昭彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90182815)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
箕口 滋 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (60322757)
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| Keywords | チロシンキナーゼ / FGF受容体 / Ras / MAPキナーゼ / EGF受容体 / Raf / 細胞膜 / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
Rasは細胞内シグナル伝達系できわめて重要な位置を占める。RasはC末を脂質で修飾されており細胞膜に存在し増殖因子など様々な外界の刺激で活性化される。Rasの恒常的活性化型変異は約30%の癌にみられ、細胞増殖と密接な関係があることがわかる。活性化されたRasは主にRafを細胞膜にリクルートしそこでRafはりん酸化(特にセリン388)され活性化される。活性化されたRafはMEKを、MEKはMAPキナーゼを活性化するカスケードを形成する。このようにRas/MAPキナーゼ経路の正のシグナル経路は近年かなりの理解が進んだが負の制御メカニズムに関しては未だ不明な点が多い。特にMAPキナーゼの下流に存在するいわゆるネガティブフィードバック制御因子はMAPキナーゼフォスファターゼであるMKP遺伝子群やショウジョウバエのEGF受容体アンタゴニストargos、EGF受容体の活性を抑制する膜タンパク質Kekkon1など以外はあまり知られていない。我々はレセプター型のチロシンキナーゼであるc-fmsやc-kitの新たな基質や制御因子を検索する目的でキナーゼドメインをbaitとしたyeast two-hybrid screeningを行ってきた。最近破骨細胞cDNAライブラリーより新たな分子を見いだした。N末端にEVH-1(Ena/Vasodilator-stimulated phosphoprotein homology-1)ドメインをC末端にSproutyと相同性のあるSprouty(SPR)ドメインをもっており、Spred(Sprouty-related protein with EVH-1 domain)と命名した。データベース検索によりSpredと類似するSpred-2もクローニングした。Spredは細胞膜に局在し活性化されたRas, Rafと複合体を形成することで、チロシンキナーゼからのRas/MAKキナーゼ経路を選択的に阻害する活性を有していることを明らかにした。またSproutyはFGFシグナルによるMAPキナーゼの活性化を特異的に阻害すること、保存されたチロシン残基に変異を導入することでドミナントネガティブ型になることを見いだした。
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[Publications] Wakioka T, Sasaki A, Yoshimura A, et al.: "Spred is Sprouty-related suppressor of Ras signaling"Nature. 412. 647-651 (2001)
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[Publications] Shouda T, Yoshida T, Yoshimura A, et al.: "Induction of the cytokine signal regulator SOCS3/CIS3 as a therapeutic strategy for treating inflammatory arthritis"J. Clin. Invest.. 108. 1781-1788 (2001)
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[Publications] Hanada T, Yoshida T, Kinjyo I, et al.: "A mutant from of JAB/SOCS1 augments the cytokine-induced JAK/STAT pathway by accelerating degration of willd-type JAB/CIS family proteins through the SOCS-"J. Biol. Chem.. 276. 40746-40754 (2001)
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[Publications] Sasaki A, Taketomi T, Wakioka T, et al.: "Identification of a dominant negative from of Sproutys that potentiates FGF-induced ERK activation"J. Biol. Chem.. 276. 35185-35193 (2001)
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[Publications] Yokouchi M, Kondo T, Sanjay A, et al.: "Srccaatalyzed phosphorylation of c-Cbl leads to the interdependent ubiauitination of both proteins"J. Biol. Chem.. 276. 35185-35193 (2001)
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[Publications] Kamizono S, Hanada T, Kato R, et al.: "The SOCS-1 accelerates ubiquition-dependent proteolysis of TEL-JAK2"J. Biol. Chem.. 276. 12530-12538 (2001)
