2001 Fiscal Year Annual Research Report

RB経路とp53経路の相関性の解析

Research Project

Project/Area Number	12219218
Research Institution	National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
Principal Investigator	田矢洋一国立がんセンター, 研究所, 部長 (60133641)
Keywords	RB蛋白質 / E2F / RBP1 / Cdk4 / サイクリンD1 / Cdk2 / サイクリンE / p53
Research Abstract	1.RB蛋白質上のリン酸化部位の使い分けの意義 RBと複合体形成する蛋白質には、RBP1のようにLXCXEというモチーフを持つものと、E2Fのように、それとは異なったモチーフをもつものとがある。これらとRBとの解離がRB上の異なったリン酸化部位で制御されている可能性が高いので、それをすでに我々が作製してきた約15ケ所のリン酸化部位特異的抗体を用いて試した。そのために、これらの蛋白質と共沈澱してくるRBのリン酸化部位を、特異的抗体を用いて解析した。その結果、E2F-1との解離には主にCdk4-cyclin D1特異的なリン酸化部位のリン酸化が、逆に、RBP1やBrmなどとの解離にはCdk2-cyclin E特異的なリン酸化部位のリン酸化が使われるらしいことがわかった。 2.p53のアポトーシス誘導能を制御するSer46のリン酸化酵素細胞がDNAダメージなどのさまざまなストレスを受けたとき、p53が活性化されて、ある場合にはG1期停止を誘導するが、別の場合にはアポトーシスを誘導して細胞を自殺させる。この2つの経路の選択がどのようにしてなされるかは重要な問題であったが、われわれは昨年度、p53のSer46がリン酸化されるとミトコンドリアのアポトーシス誘導蛋白質p53AIP1の発現が起こり、アポトーシスが誘導されることを示した。その後、このSer46キナーゼの精製と同定を進めた結果、東大医科研の中村祐輔らのグループによってクローニングされたp53によって誘導される蛋白質p53DINP1を含み、カゼインキナーゼ2と他の転写のメディエーターとからなる蛋白質複合体であることがわかった。

Research Products
(12 results)

All Other

All Publications (12 results)

[Publications] Okamura, S. et al.: "p53DINP1, a novel p53-inducible gene, regulates p53-dependent apoptosis"Molecular Cell. 8. 85-94 (2001)
[Publications] Koumenis, C. et al.: "Regulation of p53 by hypoxia : dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53-dependent transactivation"Mol. Cell. Biol.. 21. 1297-1310 (2001)
[Publications] Gottifredi, V. et al.: "p53 accumulates but is functionally impaired when DNA synthesis is blocked"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 1036-1041 (2001)
[Publications] Yamashita, A. et al.: "Human SMG-1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveilliance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay"Genes Dev.. 15. 2215-2228 (2001)
[Publications] Kishi, H. et al.: "Osmotic shock induces G1-arrest through p53 phosphorylation at Ser33 by activated p38MAPK without phosphorylation at Ser15 and Ser20"J. Biol. Chem.. 276. 39115-39122 (2001)
[Publications] Latonen, L. et al.: "UV-radiation induces dose-dependent regulation of p53 response and modulates p53-HDM2 interaction in human fibroblasts"Oncogene. 20. 6784-6793 (2001)
[Publications] Takemura, M. et al.: "Stimulation of DNA polymerase alpha activity by cdk2-phosphorylated Rb protein"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 282. 984-990 (2001)
[Publications] Germano, D. et al.: "Inhibition of human breast cancer cell growth by blockade of the mevalonate-protein prenylation pathway is not prevented by overexpression of cyclin D1"Breast Cancer Res. Treat.. 67. 23-33 (2001)
[Publications] Damia, G. et al.: "Cisplatinum and Taxol Induce Different Patterns of p53 Phosphorylation"Neoplasia. 3. 10-16 (2001)
[Publications] Gottlieb, T. M. et al.: "Cross-talk between Akt, p53 and Mdm2 : possible implications for the regulation of apoptosis"Oncogene. 21. 1299-1303 (2002)
[Publications] Hoffman, T. G. et al.: "Regulation of p53 activity by its interaction with homeodomain interacting protein kinase 2"Nature Cell Biol.. 4. 1-10 (2002)
[Publications] Okamoto, K. et al.: "Cyclin G recruits PP2A to dephosphorylate Mdm2"Molecular Cell. (in press). (2002)

2001 Fiscal Year Annual Research Report

RB経路とp53経路の相関性の解析

Principal Investigator

田矢 洋一 国立がんセンター, 研究所, 部長 (60133641)

Research Products

[Publications] Okamura, S. et al.: "p53DINP1, a novel p53-inducible gene, regulates p53-dependent apoptosis"Molecular Cell. 8. 85-94 (2001)

[Publications] Koumenis, C. et al.: "Regulation of p53 by hypoxia : dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53-dependent transactivation"Mol. Cell. Biol.. 21. 1297-1310 (2001)

[Publications] Gottifredi, V. et al.: "p53 accumulates but is functionally impaired when DNA synthesis is blocked"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98. 1036-1041 (2001)

[Publications] Yamashita, A. et al.: "Human SMG-1, a novel phosphatidylinositol 3-kinase-related protein kinase, associates with components of the mRNA surveilliance complex and is involved in the regulation of nonsense-mediated mRNA decay"Genes Dev.. 15. 2215-2228 (2001)

[Publications] Kishi, H. et al.: "Osmotic shock induces G1-arrest through p53 phosphorylation at Ser33 by activated p38MAPK without phosphorylation at Ser15 and Ser20"J. Biol. Chem.. 276. 39115-39122 (2001)

[Publications] Latonen, L. et al.: "UV-radiation induces dose-dependent regulation of p53 response and modulates p53-HDM2 interaction in human fibroblasts"Oncogene. 20. 6784-6793 (2001)

[Publications] Takemura, M. et al.: "Stimulation of DNA polymerase alpha activity by cdk2-phosphorylated Rb protein"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 282. 984-990 (2001)

[Publications] Germano, D. et al.: "Inhibition of human breast cancer cell growth by blockade of the mevalonate-protein prenylation pathway is not prevented by overexpression of cyclin D1"Breast Cancer Res. Treat.. 67. 23-33 (2001)

[Publications] Damia, G. et al.: "Cisplatinum and Taxol Induce Different Patterns of p53 Phosphorylation"Neoplasia. 3. 10-16 (2001)

[Publications] Gottlieb, T. M. et al.: "Cross-talk between Akt, p53 and Mdm2 : possible implications for the regulation of apoptosis"Oncogene. 21. 1299-1303 (2002)

[Publications] Hoffman, T. G. et al.: "Regulation of p53 activity by its interaction with homeodomain interacting protein kinase 2"Nature Cell Biol.. 4. 1-10 (2002)

[Publications] Okamoto, K. et al.: "Cyclin G recruits PP2A to dephosphorylate Mdm2"Molecular Cell. (in press). (2002)

田矢洋一国立がんセンター, 研究所, 部長 (60133641)