新規抗マラリア薬の創製研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12307007
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (90127598)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 野島 正朋 大阪大学, 大学院・工学研究科, 教授 (80029181) ; 金 惠淑 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 助教授 (70314664)
• Keywords: 環状下酸化物 / 薬剤耐性熱帯熱マラリア / 薬剤耐性機構 / 新規抗マラリア薬 / pfmdr 1遺伝子 / アルテミシニン耐性

Research Abstract

近年、新興・再興感染症が世界的問題として取り上げられている。とりわけ再興感染症であるマラリアは脚光を浴びている。世界のマラリア感染者数は3億人以上であり、死亡者数は150〜270万人である。特に発展途上国ではマラリアが主な死亡原因の一つとなっている。現在のところ、マラリア原虫は各種マラリア治療薬に耐性を獲得しており、マラリアを制圧するには薬剤耐性を克服できる治療薬の開発は最も重要である。
本研究は薬剤耐性熱帯熱マラリア原虫に有効な新規抗マラリア薬を開発し、学術研究の面で国際貢献するものである。本基盤研究でマラリア特定研究の抗マラリア薬開発の研究を継続させ、貴重な抗マラリア作用を有する化合物の評価を完了し、優れた抗マラリア薬となり得る化合物を選抜してこの研究成果を臨床開発に向けて推進させたい。これはマラリア特定領域研究で抗マラリア薬開発プロジェクトを統括した者としての責務であると共に研究成果をマラリアに苦しめられている人々に還元することで研究者としての義務を果たそうとするものである。
今年度の研究成果を下記に述べる。
(1)1,2,4,5-テトラオキサシクロヘキサン類に、体内動態の解析が可能な置換基(クロロキンやロダシアニン色素等)を付加した誘導体50種類を合成することが出来た。
(2)昨年度に見出した優れた抗マラリア活性を示したシクロアルカン系列の化合物、N-251置換基に琥珀酸、及びアミノ酸を付加した誘導体を作成した。そのうち、N-251置換基に琥珀酸を付加した化合物はin vitroの培養熱帯熱マラリア原虫、及び、クロロキン耐性熱帯熱マラリア原虫に対してN-89と同程度の抗マラリア活性を示した。
(3)抗マラリア薬の耐性機構の解析研究で、既存抗マラリア薬であるアルテミシニンの耐性原虫株の作成研究を行い、2年間のアルテミシニンプレッシャーにより2×10^<-8>Mのアルテミシニン共存下で培養できる熱帯熱原虫株を得た。
(4)昨年度に見出したpfmdr 1遺伝子のアミノ酸変異ヶ所をターゲットしたRNAiを作用したところ、メフロキンのEC_<50>値が10倍回復する結果を得た。

Research Products

• [Publications] Kim, H.-S., Begum, K., Ogura, N., Wataya, Y., Nonami, Y., Ito, T., Masuyama, A., Nojima, M., McCullough, K.J.: "Antimalarial activity of 1,2,5,6-tetraoxacycloalkanes and 1,2,5-trioxacycloalkanes"J.Med.Chem.. (in press). (2003)
• [Publications] Murakami, N., Sugimoto, M., Kawanishi, M., Tamura, S., Kim, H.-S., Begum, K., Wataya, Y., Kobayashi, M.: "New semi-synthetic quassinoids with in vivo antimalarial activity"J.Med.Chem.. 46(4). 638-541 (2003)
• [Publications] Kim, H.-S., Begum, K., Ogura, N., Wataya, Y., Tokuyasu, T., Masuyama, A., Nojima, M., McCullough, K.J.: "The antimalarial activity of yingzhaosu A analogues"J.Med.Chem.. 45(21). 4732-4736 (2002)
• [Publications] Takasu, K., Inoue, H., Kim, H.-S., Suzuki, M., Shishido, M., Wataya, Y., Ihara, M.: "Rhodacyanine dyes as antimalarials. 1.Antimalarial activity and toxicity of rhodacyanine dyes"J.Med.Chem.. 45(5). 995-998 (2002)
• [Publications] Hamada, Y., Tokuhara, H., Masuyama, A., Nojima, M., Kim, H.-S., Ono, K., Ogura, N., Wataya, Y.: "Synthesis and Notable Antimalarial Activity of Acyclic Peroxides, 1-(Alkyldioxy)-1-(methyldioxy) cyclododecanes"J.Med.Chem.. 45(6). 1374-1378 (2002)
• [Publications] Shuto, S., Niizuma, S., Minakawa, N., Kim, H.-S., Wataya, Y., Matsuda, A.: "New neplanocin analogs 12. An alternative synthesis of (6'R)-6'-C-methylneplanocin A(RMNPA), a novel potent anti-malarial agent"J.Med.Chem.. 45(3). 748-751 (2002)
• [Publications] Kikuchi, H., Tasaka, H., Hirai, S., Takaya, Y., Iwabuchi, Y., Ooi, H., Hatakeyama, S., Kim, H.-S., Wataya, Y., Oshima, Y.: "Potent antimalarial febrifugine analogues against the Plasmodium malaria parasite"J.Med.Chem.. 45(12). 2563-2570 (2002)
• [Publications] Kamata, M., Ohta, M., Komatsu, K., Kim, H-S., Wataya, Y.: "Synthesis, Fe(II)-induced degradation, and antimalarial activities of 1,5-diaryl-6,7-dioxabicyclo [3.2.2]nonanes : direct evidence for nucleophilic O-1,2-aryl shifts"Tetrahedron letters. 43. 2062-2067 (2002)
• [Publications] Kamata, M., Kudoh, T., Kaneko, J., Kim, H.-S., Wataya, Y.: "Fe(II)-mediated fragmentation of 1,4-diaryl-2,3-dioxabicyclo-[2.2.2]octanes through competitive single electron transfer pathway and Lewis acid pathway"Tetrahedron letters. 43. 617-620 (2002)
• [Publications] Mi-ichi, F., Takeo, S., Takashima, E., Kobayashi, T., Kim, H.-S., Wataya, Y., Matsuda, A., Torii, M., Tsuboi, T., kita, K.: "Unique properties of respiratory chain in Plasmodium falciparum mitochondria.. Tropical ddisease : Molecular to bedside"Kluwen Academic/Plenum publications(in press). (2003)
• [Publications] 綿矢有佑, 金 恵淑: "「誰にでもわかる遺伝子検査」(13)感染症-マラリア"検査と技術. 3 (2002)
• [Publications] 綿矢有佑, 金 恵淑: "マラリアのゲノム診断"現代医療. 6 (2002)