2000 Fiscal Year Annual Research Report

脊髄小脳変性症の分子病態機序ならびに臨床病態の解明

Research Project

Project/Area Number	12307013
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	水澤英洋東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30144091)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	大和田潔東京医科歯科大学, 医学部・付属病院, 助手 (40313241) 石川欽也東京医科歯科大学, 医学部・付属病院, 助手 (30313240) 横田隆徳東京医科歯科大学, 医学部・付属病院, 講師 (90231688)
Keywords	脊髄小脳変性症 / CAGリピート / SCA6 / Caチャンネル / プルキンエ細胞 / ノックインマウス / ES細胞 / CACNAIA
Research Abstract	(1)SCA6における神経細胞死機序の研究:SCA6においては小脳プルキンエ細胞がほぼ選択的に変性し消滅するが,この細胞死に至るメカニズムの解明を目指して研究を行った。まず種々の程度に伸長したCAGを有するα1A-Caチャネル変異遺伝子を導入した各種培養細胞を使用した。我々はすでにHEK細胞での研究を一部発表しているが、今年度は神経細胞死が確実に生じることを確認するとともに、それを定量化しさらにより詳細な条件を明らかにした(論文準備中)。また、より神経細胞に近いN2aなどの株化細胞や初代培養神経細胞など種々の培養細胞について検討し最もヒトで観察された変性像に近いモデルの確立を目指している。今後は、神経細胞死に至るときのCaチャネル分子の細胞内動態ならびにアポトーシス関連分子の動態など細胞死機構を明らかにしていく予定である。 (2)SCA6におけるCaチャネル機能の解析:我々は、すでにHEK細胞での研究を進めCaチャネル機能異常の一端を明らかにしているが、神経細胞死や神経症候との相関はまだ明らかではない。今後、上のように確立された変異遺伝子導入培養細胞モデルおよび後述の動物モデルにおいてパッチクランプ法により詳細なCaチャネル機能の解析を行うために、今年度はマウスのα1A-Caチャネル遺伝子をクローニングし、そのチャンネル機能の解析を行った(投稿準備中)。今後、今年度購入した装置を用いて発現変異蛋白を分離精製してその構造・機能変化を検索する予定である。 (3)動物モデルを用いた解析:現在共同研究で開発中のSCA6のトランスジェニックマウスやノックインマウスおよびαTTPノックアウトマウスの解析をさらに進め、神経細胞の機能障害機序や変性機序の解明を目指しているが、このうちαTTPノックアウトマウスの解析はほぼ終了しビタミンEの治療効果も明らかにした(投稿準備中)。 (4)臨床的研究:SCDで最も多い症状である歩行障害について、特に小脳性失調症と後索型失調症の区別や定量的評価を行うために、その客観的分析システムを検討した。また、今年度発売された経口失調治療薬の効果、副作用判定の臨床調査を開始し継続中である。

Research Products
(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Toru, S.et al: "Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters p-type calcium channel function"J.Biol.Chem.. 275. 10893-10898 (2000)
[Publications] Yang, Q.et al: "Morphological purkinje cell changes in spinocerebellar type6."Acta Neuropathol.. 100. 371-376 (2000)
[Publications] Fujigasaki, H.et al: "Ataxin-3 is translocated into the nucleus for the formation of intranuclear inclusions in normal and Machado-Joseph disease brains."Exp. Neurol.. 165. 248-256 (2000)
[Publications] Mizusawa, H.et al: "Peroxiredoxin I (macrophage 23 kDa Stress Protein) is highly and widely expressed in the rat nervous system."Neurosci. Lett.. 283. 57-60 (2000)
[Publications] Nagaoka, U.et al: "A gene on SCA4 locus causes dominantly inherited pure cerebellar ataxia. 54 (2000) 1971-1975"Neurology. 54. 1971-1975 (2000)
[Publications] Mitoma, H.et al: "Presynapic impairment of cerebellar inhibitory synapses by an autoantibody to glutamate decarboxylase."J. Neurol. Sci.. 175. 40-44 (2000)
[Publications] 水澤英洋: "Parkinson病.検査値のみかた(中井利昭編)"中外医学社. 5 (2000)
[Publications] 石川欽也,水澤英洋: "運動失調性歩行.誤診しやすい神経疾患(田代邦雄,廣瀬源二郎,山本悌司編)"南江堂. 3 (2000)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

脊髄小脳変性症の分子病態機序ならびに臨床病態の解明

Principal Investigator

水澤 英洋 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30144091)

Research Products

[Publications] Toru, S.et al: "Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters p-type calcium channel function"J.Biol.Chem.. 275. 10893-10898 (2000)

[Publications] Yang, Q.et al: "Morphological purkinje cell changes in spinocerebellar type6."Acta Neuropathol.. 100. 371-376 (2000)

[Publications] Fujigasaki, H.et al: "Ataxin-3 is translocated into the nucleus for the formation of intranuclear inclusions in normal and Machado-Joseph disease brains."Exp. Neurol.. 165. 248-256 (2000)

[Publications] Mizusawa, H.et al: "Peroxiredoxin I (macrophage 23 kDa Stress Protein) is highly and widely expressed in the rat nervous system."Neurosci. Lett.. 283. 57-60 (2000)

[Publications] Nagaoka, U.et al: "A gene on SCA4 locus causes dominantly inherited pure cerebellar ataxia. 54 (2000) 1971-1975"Neurology. 54. 1971-1975 (2000)

[Publications] Mitoma, H.et al: "Presynapic impairment of cerebellar inhibitory synapses by an autoantibody to glutamate decarboxylase."J. Neurol. Sci.. 175. 40-44 (2000)

[Publications] 水澤英洋: "Parkinson病.検査値のみかた(中井利昭編)"中外医学社. 5 (2000)

[Publications] 石川欽也,水澤英洋: "運動失調性歩行.誤診しやすい神経疾患(田代邦雄,廣瀬源二郎,山本悌司 編)"南江堂. 3 (2000)

水澤英洋東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30144091)

[Publications] 石川欽也,水澤英洋: "運動失調性歩行.誤診しやすい神経疾患(田代邦雄,廣瀬源二郎,山本悌司編)"南江堂. 3 (2000)