全ゲノムスキャンによる内因性精神病の感受性遺伝子群の同定

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12307020
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 吉川 武男 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー(研究職) (30249958)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菊池 美香 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, テクニカルスタッフ(研究職) ; 山田 和男 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, テクニカルスタッフ(研究職) (10322695) ; 海老原 充 理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, 研究員 (80232974) ; 有波 忠雄 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (10212648)
• Keywords: 内因性精神病 / 精神分裂病 / 感情病 / 全ゲノムassociation study / 染色体18番 / IMPA2遺伝子 / 学習性無力ラット / gene chip

Research Abstract

精神疾患については人種特異的な疾患感受性座位及び疾患遺伝子の存在も考えられるが、本邦での連鎖解析・連鎖不平衡マッピングの報告は未だなく、研究上の大きな支障となっている。本研究では内因性精神病(精神分裂病、感情病)の発症に関与する遺伝子群をこれらの手法を用いて系統的に検索することを主目的とした。
精神分裂病に関しては、患者及びその家族から成る130家系、総勢420名を収集し、全染色体領域を10cM密度で網羅する420マーカーを用いて連鎖不平衡マッピングを行い、すべて終了した。有意な結果を得た領域のうち、18p11.2については3Mbp以内の領域について高密度マーカーによるdense mappingを行った。そして、我々が以前クローニングしたIMPA2及びその近傍のC18orf1についてはSNPs解析及びハプロタイプ解析を行い、有意な結果を得た。今後は、この結果の再現性を確認するとともに近傍に存在する他の遺伝子の特定と検討を行い、最終的な機能的変異の同定を目指す。その他の染色体に関しても2ヵ所で強いピークを検出しており、高樒度マーカーを使用しての座位の絞込みとその領域に存在する遺伝子についての検討を行っている。
感情病に関しては、共同研究を行っている米国NIMHから提供を受けた家系を用いて、遺伝子座位の絞込みと候補遺伝子の変異スクリーニング/関連研究を行っている。既に、DUSP6、ADCY9の2つの候補遺伝子については結果を報告した。
また、もうひとつのアプローチとして感情障害のモデル動物である学習性無力ラットを用いて、約8,000の遺伝子についてgene chipによる大規模な解析を行い、モデル動物と対照群とで発現レベルの異なる80個ほどの既知・未知の遺伝子を得た。さらに、これらを類縁遺伝子群への分類、樹状図を作成しての系統的な解析を行い、包括的な遺伝子変化の解明を行った。

Research Products

• [Publications] Yoshikawa, T. et al.: "Evidence for association of the myo-inositol monophosphatase 2(IMPA2)gene with schizophrenia in Japanese samples"Molecular Psychiatry. 6. 202-210 (2001)
• [Publications] Kurumaji, A., Nomoto, H., Yamada, K., Yoshikawa, T.et al.: "No association of two missense variations of the benzodiazepine receptor(peripheral)gene and mood disoders in a Japanese sample"American Journal of Medical Genetics, Neuropsychiatic Genetics. 105. 172-175 (2001)
• [Publications] Kurumaji, A., Kuroda, T., Yamada, K., Yoshikawa, T.et al.: "An association of the polymorphic repeat, of tetranucleotide (TCAT) in the first Intron of the human tyrosine hydroxylase gene with schizophrenia in a Japanese sample"Journal of Neural Transmission. 108. 489-495 (2001)
• [Publications] Arinami, T, Ohtsuki, T., Takase, K., Shimizu, H, Yoshikawa, T.et al.: "Screening for 22q11 deletions in a schizophrenia population"Schizophrenia Research. 52. 167-170 (2001)
• [Publications] Toyota, T. et al.: "Karyotpre analysis of 161 unrelated schizophrenics : no increased rates of X chromosome mosaicism or inv(9), using ethnically matched and age-stratified controls"Schizophrenia Research. 52. 171-179 (2001)
• [Publications] Hattori, E., Ebihara, M., Yamada, K., Ohba, H., Shibuya, H., Yoshikawa, T.: "Identification of a compound short tandem repeat stretch in the 5'-upstream region of the cholecystokinin gene, and its association with panic disorder but not with schizophrenia"Molecular Psychiatry. 6. 465-470 (2001)
• [Publications] Yamada, K., Hattori, E., Shimizu, M., Sugaya, A., Shibuya, H., Yoshikawa, T.: "Association studies of the cholecystokinin B receptor and A2a adenosine receptor genes in panic disorder"Journal of Neural Transmission. 108. 837-848 (2001)
• [Publications] Hattori, E., Yamada, K., Toyota, T., Yoshitsugu, K., Toru, M., Shibuya, H., Yoshikawa, T.: "Association studies of the CT repeat polymorphism in the 5' upstream region of the cholecystokinin B receptor gene with panic disorder and schizophrenia in Japanese subjects"American Journal of Medical Genetics, Neuropsychiatric Genetics. 105. 779-782 (2001)
• [Publications] Toyota, T., et al.: "Molecular analysis, mutation screening, and association study of adenylate cyclase type 9 gene(ADCY9)in mood disorders"American Journal of Medical Genetics, Neuropsychiatric Genetics. 114. 84-92 (2001)
• [Publications] Akanuma, N., Saitoh, O., Yoshikawa, T., et al.: "Interictal schizophrenia-like psychosis in a patient with double cortex syndrome"The Jounal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. (in press).
• [Publications] Reyes, G.D., et al.: "Map of candidate genes and STSs on 18p11.2, a bipolar disorder and schizophrenia susceptibility region"Molecular Psychiatry. (in press).
• [Publications] Toyota, T., Yamada, K., Saito, K., Detera-Wadleigh, S.D., Yoshikawa, T.: "Association analysis of adenylate cyclase type 9 gene using pedigree disequilibrium test in bipolar disorder"Molecular Psychiatry. (in press).
• [Publications] Yoshikawa, T. et al.: "Identification of multiple genetic loci linked to the propensity for "behavioral despair" in mice"Genome Research. (in press).