2000 Fiscal Year Annual Research Report
臨床小腸移植を目指した新しい治療戦略:グラフト局所免疫反応と再灌流障害の制御
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12307025
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
北島 政樹 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90112672)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
若林 剛 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50175064)
島津 元秀 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70124948)
小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
田辺 稔 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50197513)
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| Keywords | 小腸移植 / 免疫抑制療法 / MAP kinase / 虚血再潅流障害 |
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| Research Abstract |
小腸移植の症例数は近年次第に増加しつつあるが,拒絶反応や虚血再潅流障害の制御がいまだ不十分のため術後成績はかならずしも満足出来るものではない.われわれは,グラフトへのステロイドを中心とした局所免疫療法を用いて拒絶反応を抑制し,また炎症性サイトカイン産生のkey enzymeであるJNK、p38のインヒビターを用いて虚血再潅流障害を制御することを試みた.
1.肝移植症例における局所免疫抑制効果
局所免疫抑制法のバックグラウンドとして,グラフト門脈に挿入したカテーテルからグラフト肝に直接ステロイドを注入するプロトコールを組み,その効果を検討した.この方法により,拒絶反応の発生率を上げることなく併用免疫抑制剤であるタクロリムスの血中濃度を数十パーセント下げることが可能であり,タクロリムスの重大な副作用である腎障害を防ぐことが可能であった.また,激しい拒絶反応を惹起するため禁忌とさえ言われているABO血液型不適合肝移植の成人例において,拒絶反応を未然に防ぐことが可能となった.
2.小腸虚血再潅流モデルにおける炎症性サイトカインとMAP kinaseの動態の検討
ラット小腸虚血再潅流モデルにおいて小腸組織中の炎症性サイトカイン(IL-1,TNF)とMAP kinase(JNK,P38)の産生を検討した.炎症性サイトカインもMAP kinaseも再潅流とともに著明な増加を認めた.また,再潅流障害後の小腸組織を病理学的に検討すると粘膜絨毛上皮の脱落をHE所見で認め,同部にTunnel染色にて著名なアポトーシス細胞を認めた.MAP kinaseは炎症性サイトカイン産生のkeyenzymeであるとともに細胞にアポトーシスに誘導する因子として指摘されており,虚血再潅流障害を抑制するためにJNK,P38を制御する正当性が示唆された.3.MAPK(JNK、p38)inhibitorの効果の検討 予備実験として虚血再潅流障害の程度をより簡便に評価できるラット肝虚血再潅流モデルを用い,JNK.p38のインヒビターLL-Zl640-2非投与群と投与群でその効果を比較したところ,再潅流後180分において非投与群の血清GOT,GPTは約6000〜7000IU/Lまで上昇したのに対して投与群では約20〜30%の改善する傾向が認められた
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[Publications] Yamamoto S: "The role of tumor necrosis factor-a and interleukin-1b in ischemia-relerfusion injury of the rat small intestine"J Surg Res. (in press).
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[Publications] 島津元秀: "【肝移植と集中治療】肝移植後の血管合併症の診断と対策"集中治療. 11(7). 668-673 (1999)
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[Publications] 島津元秀: "生体部分肝移植の手技-ドナーの手技"外科治療. 82(2). 139-143 (2000)
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[Publications] 田辺稔: "【臓器移植】小腸移植の現況"GI Research. 9(1). 53-60 (2001)
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[Publications] Shinoda M: "Ischemic preconditioning against hepatic microcirculation disturbance after warm ischemia/reperfusion in rat"Microcirculation annual. 16. 119-120 (2000)
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[Publications] 篠田昌宏: "生体肝移植における術中・術後の凝固線溶系の変動とその管理"移植. 35(5). 243-254 (2000)
