消化器難治癌の分子病態解析と臨床像解析を軸に展開する先進的治療法の開発

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12307026
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 今村 正之 京都大学, 医学研究科・腫瘍外科学, 教授 (00108995)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土井 隆一郎 京都大学, 医学研究科・腫瘍外科学, 講師 (20301236) ; 嶋田 裕 京都大学, 医学研究科・腫瘍外科学, 講師 (30216072) ; 小野寺 久 京都大学, 医学研究科・腫瘍外科学, 助教授 (50240825) ; 有井 滋樹 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (50151171) ; 山崎 誠二 京都大学, 医学研究科・腫瘍外科学, 助手 (50303839)
• Keywords: 食道癌情報伝達系 / 弥漫性大腸癌 / Rec発現 / 膵発生 / 核内受容体 / HVJ-Flt-1 / p16活性中心ペプチド / マイクアレイ

Research Abstract

食道癌ではEGF-STAT系が腺癌でのTGFβ-SMad系に相当する抑制情報伝達系であり、アポトーシスまたはGlarrestがその主体であることを明らかとした。INFγ-STAT系と正常上皮培養細胞への生理的作用を検討中である。瀰漫性大腸癌でTGF-βRII発現が50%で低下しており、1例にミスセンス変異を認めたがメチル化は認めなかった。肝細胞癌ではRECK mRNAの発現量が臨床病理学的因子のうち浸潤度、生存期間と負の相関を示しRECKが新たな予後規定因子となりうることを報告した。膵発生では妊娠ICRマウスからell.5で胎生期膵原基を採取しmesenchyme付着膵原基(MPE)およびmesenchyme完全除去膵原基(PE)を3次元培養した.マトリゲル培養PEは膵導管細胞へ分化した。マトリゲル培養PEの培養前後でdifferential display法を用いて前後で差のある73bandを得,31bandにつきsequenceを決定し、検討中である。膵癌では核内受容体PPARγのリガンドを用いた分化誘導療法により膵癌の脂肪分化が得られ、ヌードマウス移植腫瘍で膵癌の増殖抑制が認められた。先進的治療ではVEGF受容体であろFlt-1の可溶型を発現するプラスミドをHVJ-リポソームに封入たHVJ-Fexを作成し、マウス皮下腫瘍モデルにおいてその増殖を抑制した。腹膜播種モデルにおいてHVJ-Fexは腫瘍血管新生および腫瘍増殖を抑制し、生存期間が延長した。アンジオスタチンを生成する酵素MMEを遺伝子導入したマウスメラノーマ細胞株において、腫瘍血管新生および腫瘍増殖の抑制を認めた。癌抑制遺伝子p16活性中心ペプチド導入療法では膵癌細胞細胞増殖が有意に抑制された。皮下腫瘍モデルにおいて有意な癌細胞増殖抑制作用を認め,腹膜播種モデルにおいて生存期間が有意に延長した。マイクロアレイ解折は食道癌EGF-STAT系、瀰漫性大腸癌遺伝子発現、膵癌発生時に発現する遺伝子解析で検討中である。

Research Products

• [Publications] Watanabe G: "Progression of esophageal carcinoma by loss of EGF-STAT1 pathway"Cancer J. (in press). (2001)
• [Publications] K.Fujimoto: "Inhibition of pRb phosphorylation and cell cycle progression by an antennapedia-p16(INK4A)fusion peptide in pancreatic cancer cells"Cancer Lett. 159. 151-158 (2000)
• [Publications] A.Mori: "Soluble Flt-1 gene therapy for peritoneal metastases using HVJ-cationic liposomes"Gene Ther. 7. 1027-1033 (2000)
• [Publications] H.Kobayash: "Immunohistochemical analysis of apoptosis-related proteins in human embryonic and fetal pancreatic tissues"Int J Pancreatol. 27. 113-122 (2000)
• [Publications] M.J.Gorrin-Rivas: "mouse macrophage metalloelastase gene transfer into a murine melanoma suppresses primary tumor growth by halting angiogenesis"Clin Cancer Res. 6. 1647-1654 (2000)
• [Publications] Furumoto K: "RECK gene expression in hepatocellular carcinoma : correlation with invasion-related clinicopathological factors and its significance."Hepatology. 33. 189-195 (2000)