ラットの高精度比較ゲノムマップの構築と神経系ミュータントの原因遺伝子同定研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12308044
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 芹川 忠夫 京都大学, 医学研究科, 教授 (30025655)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 北田 一博 北海道大学, 先端科学技術共同センター, 助教授 (70263093) ; 森 政之 信州大学, 医学部, 助教授 (60273190) ; 庫本 高志 京都大学, 医学研究科, 講師 (20311409) ; 桑村 充 大阪府立大学, 農学生命科学研究科, 助手 (20244668) ; 横井 伯英 千葉大学, 医学部, 助手 (70311610)
• Keywords: ラット / ミュータント / 疾患モデル / 連鎖地図 / 比較ゲノム / ポジショナルクローニング / 神経疾患 / 遺伝解析

Research Abstract

神経系ミュータントラットの原因遺伝子をポジショナルクローニングによって同定する研究を行い、以下の成果を得た。1)dmyラットについては,ラット第17染色体のD17Got45からD17Kur17にはさまれた0.4cMの範囲にマッピングした。これは、マウス第13染色体の24.3Mb〜24.8Mbの0.5Mbの範囲に相同しており、この領域には6個の候補遺伝子を見出した。2)小脳低形成を特徴とするKZCラットについては、ボジショナル候補遺伝子Reelin(Reln)の第38エクソンに1塩基の挿入突然変異を同定した。3)qcラットについては、LIM型ホメオボックスのlmxla遺伝子のエクソン4から8までが欠損する異常なlmxla mRNAを転写される。第3イントロンに異常なlmxla mRNAをコードするエクソン領域を発見した。スプライシング異常により異常なlmxla mRNAが転写されることが判った。4)Shumiya Cataract Rat(SCR)の白内障原因遺伝子は、第20染色体上のオキシドスクアレン閉環酵素の突然変異であることを見つけた。この突然変異のために、SCRにおいてはレンズ水晶体におけるコレステロール合成量が低下して白内障が発症すると考えられた。また、第15番染色体上に白内障発症を不完全ながら抑制する遺伝子が存在することも明らかとした。ヒトにおいてはコレステロール合成に関わる遺伝子の変異により、特に中枢神経系が障害されることが分かっており、SCRがそのための良いモデルとなる可能性が示唆された。他に、5)dmyラット、qcラット、Deafness Kyoto(dfk)ラット、および新しい震えラットの病態解析を行い、それぞれの形態学的ならびに組織化学的な評価を行った。

Research Products

• [Publications] Baslow, M.H.: "The effects of lithium chloride and other substances on levels of brain N-acetyl-L-aspartic acid in canavan disease-like rats"Neurochem Res. 27(5). 403-406 (2002)
• [Publications] Kuwamura, M.: "The myelin vacuolation (mv) rat with a null mutation in the Attract gene"Lab Invest. 82. 1279-1286 (2002)
• [Publications] Nakane, Y.: "A novel mutation vf causing abnormal vacuoles in the central nervous system maps on rat chromosome 8"Exp. Anim.. 52(1). 149-155 (2002)
• [Publications] Seki, T.: "Adenoviral gene transfer of aspartoacylase into the tremor rat, a genetic model of epilepsy, as a trial of gene therapy for inherited epileptic disorder"Neuroscience Lett. 328(3). 249-252 (2002)
• [Publications] Yokoi, N.: "Cblb is a major susceptibility gene for rat type 1 diabetes mellitus"Nature Genet. 31(4). 391-394 (2002)
• [Publications] Masui N.: "The rat lysosomal trafficking regulator (Lyst) gene is mapped on the telomeric region of chromosome 17"Exp. Anim.. 52(1). 89-91 (2003)
• [Publications] Mori M.: "A new beige mutant rat ACI/N-Lystbg-Kyo"Exp. Anim.. 52(1). 31-36 (2003)
• [Publications] Yokoi, N.: "Rat neurological disease creeping is caused by a mutation in the reelin gene"Mol. Brain Res.. (in press).