2000 Fiscal Year Annual Research Report
Six遺伝子群による発生プログラムと遺伝子病の病態
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12470029
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
川上 潔 自治医科大学, 医学部, 教授 (10161283)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 啓子 自治医科大学, 医学部, 講師 (10265241)
佐藤 滋 自治医科大学, 医学部, 講師 (70306108)
尾崎 秀徳 自治医科大学, 医学部, 助手 (70296094)
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| Keywords | Six遺伝子群 / 遺伝子欠損マウス / 標的遺伝子 / マイクロアレー / 筋緊張性ジストロフィー / Eya遺伝子 / トランスジェニックマウス |
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| Research Abstract |
(1)Six4遺伝子欠損マウスを用いて、Six4遺伝子の詳細な発現部位を明らかにした。脳神経節や骨格筋での顕著な発現が見られ、Six1遺伝子の発現パターンときわめてよく似ていることがわかった。Six4遺伝子欠損ホモ個体の発生における形態異常を精査したが、異常は見つからなかった。このことは、他のSix遺伝子との機能的な重複によると考えられる。既に作成したSix4/Six5二重変異マウスは生後数時間以内に死亡する個体が半数以上現れる。死亡の原因を検討中である。一方、Six4/Six1二重変異マウスはES細胞が単離でき、現在キメラマウスを作成中である。
(2)VP16-Six5融合蛋白質を発現する組み換えアデノウイルスを構築し、同ウイルスの感染によって発現誘導の見られる遺伝子をマイクロアレーにてスクリーニングした。P19細胞では、シグナル分子(Igf2,Igfbp5、Wnt11、Nodal)、転写因子(Mdfi、Six2およびSix5)、アクソンガイダンス分子(Sema3C、Sema4C)等の遺伝子の発現が数倍活性化された。これらのうち、Igf2やIgfbp5は筋肉の分化や増殖に密接にかかわることが知られており、同遺伝子の発現異常を介して、筋緊張性ジストロフィーの発症に至る可能性が考えられた。
(3)SixのコアクチベーターであるEya蛋白質と協同性を示すDachについて、Six-Eyaの協同作用とは対照的に、Dach-Eyaとの協同作用はDNA分子に直接結合する様式では起こらないことを見いだした。現在、Dachによる転写活性化の機序を検討している。
(4)Six4上流8Kbpを有するトランスジェニックマウスの発現は概ね内在性のSix4の発現と一致するので、同領域内に重要な発現調節エレメントの存在が示唆された。
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[Publications] Muto,S.: "Intracellular Na^+ directly modulates Na^+, K^+-ATPase gene expression in normal rat kidney epithelial cells."Kidney Int.. 57. 1617-1635 (2000)
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[Publications] Kawakami,K.: "Six family genes-Structure and function as transcription factors and their roles in development."BioEssays. 22. 616-626 (2000)
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[Publications] Kobayashi,M.: "Expression of three zebrafish Six4 genes in the cranial sensory placodes and the developing somites."Mech.Dev.. 98. 151-155 (2000)
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[Publications] Ozaki,H: "Six4, a putative myogenin gene regulator, is dispensable for mouse embryonal development."Mol.Cell.Biol.. (in press). (2001)
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[Publications] Kawakami,K.: "Control and diseases of sodium dependent transport proteins and ion channel"Elsevier. 4 (2000)
