心筋の機能発現におけるCD38/サイクリックADPリボース情報伝達系の役割

2000 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470032
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 加藤 一郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (50250741)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加賀谷 豊 東北大学, 医学部・附属病院, 助手 (90250779) ; 那谷 耕司 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (90202233) ; 高沢 伸 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (50187944)
• Keywords: CD38 / サイクリックADPリボース / ノックアウトマウス / カルシウムイオン / 細胞内Ca^<2+>ブール / 心筋 / 心臓肥大

Research Abstract

病的心肥大・心不全などの心臓疾患は米国のみならず、日本における患者数も増加傾向にある。これら本態性心臓疾患の原因は、一部の遺伝子異常によるものを除いて不明な点が多く、その基礎的メカニズムの解明と新しい治療法の開発は、現代医学における最重要課題となっている。本研究では、我々が開発した、全身でCD38/サイクリックADPリボース情報伝達系を欠損する「CD38ノックアウトマウス」を用いて、この情報伝達系が心機能・心筋収縮に果たす役割を解明する。今年度は以下の実験結果を得た。
(1)CD38ノックアウトマウスおよび対照として正常マウスの心筋をとりホモジナイズして組織中のサイクリックADPリボース含量をラジオイムノアッセイ法により測定した。心筋細胞中のサイクリックADPリボース量はCD38ノックアウトマウス心筋では10〜20%程度に大きく減少していることが見いだされた。
(2)CD38ノックアウトマウスおよび対照として正常マウスの心臓の左室重量・右室重量・心房重量を測定して比較した。生後3および9か月齢において、左室はCD38ノックアウトマウスで約20%重くなっており(左室肥大)、これはCD38/サイクリックADPリボース情報伝達系の欠損による代償性変化の一部と考えられた。
(3)CD38ノックアウトマウスの心筋を組織学的に検討するため、まず光顕レベルで一本一本の心筋繊維の太さにつき、正常およびCD38ノックアウトマウス間で比較検討した。心筋線維幅はCD38ノックアウトマウスで約20%増大しており、左室肥大の原因と考えられた。
(1)〜(3)の結果から、CD38/サイクリックADPリボース情報伝達系による細胞内Ca^<2+>プールからのCa^<2+>動員が正常の心機能維持に重要な役割を果たしていることが示唆された。このように今年度の研究計画は順調に進行し、研究目標は当初の計画通りに達成された。

Research Products

• [Publications] Seiichi Kobayashi: "Identification of a receptor for Reg (Regenerating Gene) protein, a pancreatic beta-cell regeneration factor."Journal of Biological Chemistry. 275. 10723-10726 (2000)
• [Publications] Yasue Fukushi: "Identification of cyclic ADP-ribose-dependent mechanisms in pancreatic muscarinic Ca^<2+> signaling using CD38 knockout mice."Journal of Biological Chemistry. 276. 649-655 (2001)
• [Publications] Takako Akiyama: "Activation of Reg gene, a gene for insulin-producing_-cell regeneration : Poly (ADP-ribose) polymerase binds Reg promoter ard regulates the transcription by autopoly (ADP-ribosyl) ation."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 98. 48-53 (2001)
• [Publications] Michiaki Abe: "Identification of a novel Reg family gene, Reg IIIδ, and mapping of all three types of Reg family gene in a 75 kilobase mouse genomic region."Gene. 246. 111-122 (2000)
• [Publications] Masafumi Yano: "Altered stoichiomrtory of FKBP12.6 versus ryanodine receptor as a cause of abnormal Ca^<2+> leak through ryanodine receptor in heart failure."Circulation. 102. 2131-2136 (2000)
• [Publications] Hideaki Kazumori: "Neutrophil chemoattractant 2β regulates expression of the Reg gene in injured gastric mucosa in rats."Gastroenterology. 119. 1610-1622 (2000)
• [Publications] Miura M: "Effect of transient stretch on intracellular Ca2+ during triggered propagated contractions in intact trabeculae."Can.J.Physiol.Pharmacol.. 79. 68-72 (2001)
• [Publications] Chida M: "Visualization of myocardial phosphoinositide turnover with 1-[1-(11)C]-butyryl-2-palmitoyl-rac-glycerol in rats with myocardial infarction."J.Nucl.Med.. 41. 2063-68 (2000)
• [Publications] Takeuchi M: "Interaction between L-type Ca2+ channels and sarcoplasmic reticulum in the regulation of vascular tone in isolated rat small arteries."J.Cardiovasc.Pharmacol.. 36. 548-54 (2000)
• [Publications] Otani H: "Long-term right ventricular volume overload increases myocardial fluorodeoxyglucose uptake in the interventricular septum in patients with atrial septal defect."Circulation. 101. 1686-92 (2000)
• [Publications] Namiuchi S: "Regional and temporal profiles of phorbol 12, 13-dibutyrate binding after myocardial infarction in rats : effects of captopril treatment."J.Cardiovasc.Pharmacol.. 35. 353-60 (2000)
• [Publications] Fukuchi M: "Increased von Wellebrand factor in the endocardium as a local predisposing factor for thrombogenesis in overloaded human atrial appendage."J.Am.Coil.Cardiol.. (印刷中). (2001)
• [Publications] Yasuhiko Yamamoto: "Roles of the AGE-RAGE system in vascular injury in diabetes."Annals of New York Academy of Sciences. 902. 163-170 (2000)
• [Publications] Takahashi C: "Non selective ET receptor antagonist initiated soon after the onset of myocardial infarction may deteriorate 24-hour survival."J.Cardiovasc.Pharmacol.. (印刷中). (2001)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Isolation and functional expression of a receptor for Reg protein."Diabetes. 49・Suppl.1. A44-A44 (2000)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Transcriptional activation of Reg (Regenerating gene) by nicotinamide."Diabetes. 49・Suppl.1. A256-A256 (2000)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Enhancement of Reg-induced β-cell regeneration by hepatocyte growth factor."Diabetes. 50(in press). (2001)
• [Publications] 劉一: "新規ヒトREGファミリー遺伝子(REG III)の発見:その構造、発現、染色体座位"糖尿病. 43・Suppl.1. S191-S191 (2000)
• [Publications] 秋山貴子: "ニコチン酸アミドのReg遺伝子発現増強効果"糖尿病. 43・Suppl.1. S191-S191 (2000)
• [Publications] 那谷耕司: "新しいヒトREG遺伝子(REGIII)の単離と構造、発現、染色体座位の解明"生化学. 72・8. 908-909 (2000)
• [Publications] 小林誠一: "Reg蛋白質受容体の構造と機能"生化学. 72・8. 908-908 (2000)
• [Publications] 秋山貴子: "ポリADPリボシル化によるReg遺伝子の転写調節機構"生化学. 72・8. 908-908 (2000)
• [Publications] 小林誠一: "Reg蛋白質受容体の単離:その構造と機能発現"糖尿病. 43・Suppl.1. S192-S192 (2000)
• [Publications] 那谷耕司: "Reg遺伝子の過剰発現によるNODマウスの糖尿病発症抑制"糖尿病. 44・Suppl.1(印刷中). (2001)
• [Publications] 秋山貴子: "Reg遺伝子の転写誘導とポリADPリボシル化による転写調節機構"生化学. 73・2. 132-132 (2001)
• [Publications] 小林誠一: "インスリン産生細胞増殖因子Reg受容体の構造・発現・機能"生化学. 73・2. 132-132 (2001)
• [Publications] 中川圭: "Regによる膵β細胞massの調節におけるHGFの役割"糖尿病. 44・Suppl.1(印刷中). (2001)
• [Publications] 海野倫明: "Reg蛋白レセプター"分子糖尿病学の進歩. (印刷中). (2001)
• [Publications] Hiroshi Okamoto: "Human CD38 and related molecules"Kapil Mehta and Fabio Malavasi (KARGER). 25 (2000)
• [Publications] Hiroshi Okamoto & Shin Takasawa: "Encyclopedia of Molecular Medicine"Creighton,T.E. (John Wiley & Sons)(in press). (2001)