2000 Fiscal Year Annual Research Report

抗体産生不全症の発症機構とその責任遺伝子の解析

Research Project

Project/Area Number	12470037
Research Institution	Osaka University
Principal Investigator	塚田聡大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60273637)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	橋本章司大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
Keywords	抗体産生不全症 / 無ガンマグロブリン血症 / Btk / BLNK / ホスホリパーゼC / Syk
Research Abstract	無ガンマグロブリシ血症の責任分子Btkの活性化機構、BtkによるB細胞内のカルシウムシグナルのスイッチオンの機構の解析を行なった。すなわち、我々はB細胞内でのSyk依存的なBtkの活性化がB細胞特異的アダプター分子BLNKを介していることを明らかにした。SykはBLNKをチロシンリン酸化するがそのリン酸化BLNKにBtkが会合し、SykはBLNK上でBtkの活性化に重要な551番のチロシン残基をリン酸化し、それによってBtkが活性化されることを明らかにした。また、Btkの主要な下流経路はホスホリパーゼ(PLC)γ2を活性化させ、カルシウムの動員をおこすことであるが、BtkによるPLCγ2の活性化機構を明らかにした。BLNK上でBtk、SykはPLCγ2と会合し、両キナーゼによってPLCγ2は活性化されるが、Btkによって実際にリン酸化されるPLCγ2のチロシン残基を決定し、それらの残基がB細胞レセプターの刺激後に実際にB細胞内でチロシンリン酸化されることを示した。さらにこれらの残基のリン酸化がPLCγ2の活性化に必須であることを明らかにした。一方、実際のXLA患者検体の解析によって、Btkの欠損によって生じるB細胞の分化停止点がプレB細胞レセプターを高発現している初期プレB細胞の段階であることを見い出した。このことはBtkがプレB細胞レセプターのシグナル伝達に関与していることを強く示唆していた。また本邦の100名以上の低ガンマグロブリン血症例のBtkの蛋白質および遺伝子レベルの解析を行ない、その90%以上にBtkの異常が存在することを明らかにした。

Research Products
(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Kurosaki,T.and Tsukada,S.: "BLNK : Connecting Syk and Btk to calcium signals."Immunity.. 12. 1-5 (2000)
[Publications] Tsukada,S.and Kurosaki,T.: "Central linker protein and cytoplasmic tyrosine kinases in B cell activation."Modem Asp.Immunobiol.. 1. 75-77 (2000)
[Publications] Kanegane,H.,Tsukada,S.: "Detection of Mutations in Bruton's tyrosine kinase in hypogammaglobulinemlc individuals registered as common variable immunodeficiency in the Japan immunodeficiency registry."Clin.Exp.Immunol.. 120. 512-517 (2000)
[Publications] Nomura,K.,Kanegane,H.,Tsukada,S.: "The genetic defect in human X-linked agammaglobulinemia impedes a maturational evolution of pro-B cells into later stage of pre-B cells in B cell differentiation pathway."Blood.. 96. 610-617 (2000)
[Publications] Baba,Y.,Hashimoto,S.Tsukada,S.: "BLNK mediates Syk-dependent Btk activation."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. (in press). (2001)
[Publications] Tsukada,S.,Baba,Y.,and Watanabe,D.: "Btk and BLNK in B cell development."Adv.Immunol.. (in press). (2001)

2000 Fiscal Year Annual Research Report

抗体産生不全症の発症機構とその責任遺伝子の解析

Principal Investigator

塚田 聡 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60273637)

Research Products

[Publications] Kurosaki,T.and Tsukada,S.: "BLNK : Connecting Syk and Btk to calcium signals."Immunity.. 12. 1-5 (2000)

[Publications] Tsukada,S.and Kurosaki,T.: "Central linker protein and cytoplasmic tyrosine kinases in B cell activation."Modem Asp.Immunobiol.. 1. 75-77 (2000)

[Publications] Kanegane,H.,Tsukada,S.: "Detection of Mutations in Bruton's tyrosine kinase in hypogammaglobulinemlc individuals registered as common variable immunodeficiency in the Japan immunodeficiency registry."Clin.Exp.Immunol.. 120. 512-517 (2000)

[Publications] Nomura,K.,Kanegane,H.,Tsukada,S.: "The genetic defect in human X-linked agammaglobulinemia impedes a maturational evolution of pro-B cells into later stage of pre-B cells in B cell differentiation pathway."Blood.. 96. 610-617 (2000)

[Publications] Baba,Y.,Hashimoto,S.Tsukada,S.: "BLNK mediates Syk-dependent Btk activation."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. (in press). (2001)

[Publications] Tsukada,S.,Baba,Y.,and Watanabe,D.: "Btk and BLNK in B cell development."Adv.Immunol.. (in press). (2001)

塚田聡大阪大学, 医学系研究科, 助手 (60273637)