マウス肺発癌耐性遺伝子Par2の高精度染色体マッピングと機能解析

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470059
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: 北川 知行 財団法人 癌研究会, 癌研究所, 所長 (50085619)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 李 康弘 (財)沖中記念成人病研究所, 研究員 (10261405)
• Keywords: mouse / lung tumor / resistance gene / fine mapping / chromosome / candidate / positional cloning

Research Abstract

BALBマウスはウレタン誘発肺発癌に比較的耐性を示し、最も高感受性であるA/Jマウスに比べ、その感受性は約14分の1である。我々は、BALBマウスが18番染色体の遠位部にA/Jの発癌感受性を優性に抑制する遺伝子であるPar2を有することを初めて示した。我々の最終目標はPar2遺伝子のpositional cloningである。
昨年度、マウスのウレタン誘発肺発癌耐性遺伝子であるPar2を18番染色体上の約0.5cMの領域に高精度マッピングした。本年度はこの位置情報に従い、同領域に既にマップされているがん抑制遺伝子Dcc(Deleted in colorectal cancer)を含むがん関連遺伝子を,Par2の候補遺伝子としてリストアップし、肺由来cDNAの塩基配列を決定した。BALB, C57BL/6, A/J, C3H/Hcの4系統で配列を比較したところ、Dccに有意な多型は見出せなかったが、複数のSNPs(single nucleotide polymorphisms)を示す遺伝子(仮にXとする)を発見した。比較した4系統では唯一BALBのみがPar2の耐性alleleを有するが、SNPsおよびその結果としてのアミノ酸変異の観点から、XのBALB alleleは他の3系統のallelcと大きく異なっていた。
Par2の位置が0.5cMの領域にまで狭められていることを考えると、X遺伝子がPar2そのものである可能性は高いと考えられる。X遺伝予は比較的最近単離されたがん関連遺伝子であり、その機能については未だ不明な点が多い。よって、今後Xの機能と多型との関係につき、さらに解析を加える必要がある。最終的にX遺伝子がPar2であることを証明するためには、Xのノックアウトないしトランスジェニックマウスを作製し、その肺発癌感受性への影響を調べることになる。

Research Products

• [Publications] Lee, G.-H., et al.: "Fine chromosomal localization of the mouse Par2 gene that confer-s resistance against urethane-induction of pulmonary adenomas"Oncogene. 20. 3979-3985 (2001)
• [Publications] Kojima, T., et al.: "Growth-suppressive function of human connexin32 in a conditional immortalized mouse hepatosyte cell line"In Vitro cell.Dev.Biol.-Animal. 37. 589-598 (2001)