ヒトT細胞白血病ウイルス遺伝子Taxによる転写制御と不死化機構の接点

2001 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 12470070
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 下遠野 邦忠 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10000259)
• Keywords: ヒトT細胞白血病ウイルス / p53 / 転写活性化 / Tax / p73 / Tat / p53関連遺伝子群

Research Abstract

ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1)はヒトリンパ球を高率に不死化する。不死化にはウイルスがコードするTaxが必要であるが、Taxは種々の遺伝子の発現を制御する機能を持つので、この働きにより転写活性化あるいは抑制される遺伝子が細胞の不死化に関係していると考えられる。これまでにTaxががん抑制遺伝子の一つであるp53の転写活性を抑制することを明らかにしていたが、この抑制は細胞の増殖活性に重要でありかつ細胞の染色体の不安定性にも寄与していると考えられる。一方、筆者はこれまでに研究を通してTaxはp53とホモロジーを示すp73に対しても転写活性を抑制する事を示し、Taxに細胞の不死化の過程でp53関連遺伝子の機能抑制が重要に働いている可能性を示唆する。この様な状況をふまえて本研究においてはp73関連遺伝子の機能とTaxとの関連についての解析をおこなった。まず、Taxと同様の機能を持つヒト免疫不全症ウイルス、HIVのTatがp53の機能を抑制するかについて調べた。その結果、Taxと同様p53の転写活性化を抑制することを見いだした。AIDS関連のがんにおいては、Tatによるp53の不活化が下流遺伝子のp21などの発現抑制を通して細胞のがん化に関与している可能性が考えられる。一方、Taxにより転写活性が抑制されるp73についてはある種のがんの発生に関与するといわれており、また、細胞の染色体の安定性にも関連する事を示唆する報告もある。p73にはスプライスの違いにより数種類のタンパク質が産生されるがこれらのタンパク質間における相互作用が標的遺伝子の発現を制御することを示した。また、p73のあるタイプが基本転写活性を上げること、および、ある種のがんで異常が観察されているWnt/b-cateninの転写活性を変化させることを示した。これらの現象はTax発現により間接的に影響を受けることが考えられ、新たな増殖制御機構の一つと考えられる。

Research Products

• [Publications] Ariumi Y, et al.: "Functional cross-talk of HIV-1 Tat with p53 through its C-terminal domain"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 287. 556-561 (2001)
• [Publications] Ueda Y, et al.: "Transcriptional activities of p73 splicing variants are regulated by inter-variant association"Biochem.J.. 356. 859-866 (2001)
• [Publications] Ueda Y, et al.: "p73beta, a variant of p73, enhances Wnt/beta-catenin signaling in Saos-2 cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 283. 327-333 (2001)
• [Publications] Takagi S, et al.: "Overproduced p73alpha activates a minimal promoter through a mechanism independent of its transcriptional activity"FEBS Lett.. 509. 47-52 (2001)