2000 Fiscal Year Annual Research Report
IL-6シグナル制御による慢性関節リウマチの分子・遺伝子治療の研究
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12470115
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
西本 憲弘 大阪大学, 健康体育部, 助教授 (80273663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
越智 隆弘 大阪大学, 医学研究科, 教授 (80112035)
松本 智成 大阪大学, 健康体育部, 助手 (10311763)
吉崎 和幸 大阪大学, 健康体育部, 教授 (90144485)
杉村 和久 鹿児島大学, 工学部, 教授 (80127240)
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| Keywords | インターロイキン6 / RA / ヒト型抗IL-6レセプター抗体 / 滑膜増殖 / 血管新生 / メタプロテアーゼ / 二次性アミロイドーシス |
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| Research Abstract |
インターロイキン6(IL-6)はRAの病態においてT細胞活性化や自己抗体産生など自己免疫反応の成立や炎症反応、破骨細胞の活性化にかかわっている。IL-6の阻害によりRAの治療と骨破壊予防の可能性がある。ヒト型化抗IL-6レセプター(IL-6R)抗体によるIL-6シグナルの阻害がRAの症状を改善し、難治性RAの新しい治療法になり得ることを、大阪大学で行った先進医療を通して明らかにしたが、IL-6の標的組織(細胞)にどのように作用するか、また複数のサイトカインの相互作用は不明であった。滑膜増殖に関しては、IL-6はTNFαによって誘導されるが、滑膜細胞から産生されたIL-6はTNFαによる滑膜の増殖を抑制し、ネガティブフィードバック因子として働くことが確認された。血管新生に関しては、IL-6そのものは血管内皮細胞の増殖をわずかに抑制するが、強力な血管内皮細胞の増殖因子であるVEGFの産生を促し、総合的には血管新生を促進した。骨・軟骨破壊にかかわる細胞外マトリックスを分解するメタロプロテアーゼ(MMPs)産生に対するIL-6、TNFα、IL-1の単独ならびに相互作用を検討したところIL-6が単独では作用せずTNFα、IL-1による滑膜細胞からのMMP-1、MMP-3産生を増強することを明らかにした。また、RAの合併症として重要なアミロイドーシスの発症にかかわるSAA1の産生に関してはTNFα、IL-1は単独では影響しなかったがIL-6はSAA1産生を促し、TNFα、IL-1の存在下ではさらに数倍増加させた。しかも、これらの作用は抗IL-6R抗体で阻害された。このことから、IL-6の阻害が滑膜増殖や血管新生、骨破壊、あるいは、二次性アミロイドーシスの予防に有効であることが示唆された。また、滑膜細胞ではIL-6の刺激により、IL-6シグナルのネガティブフィードバック因子であるSTATs-induced STAT inhibitor-1(SSI-1)とSSI-3が誘導されることが確認された。
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[Publications] Nishimoto N et al.: "Improvement in Castleman's disease by humanized anti-Interleukin-6 receptor antibody therapy."Blood. 95. 56-61 (2000)
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[Publications] Atreya R et al.: "Blockade of interleukin 6 trans signaling suppresses T-cell resistance against in flam mation : evidence in Crohn disease apoptosis in chronic intestinal and experimental colitis in vivo."Nature Medicine. 6. 583-588 (2000)
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[Publications] Nishimoto N et al.: "IL-6 inhibits the proliferation of fibroblastic synovial cells from rheumatoid arthritis patients in the presence of soluble IL-6 receptor."Int.Immunol. 12. 187-193 (2000)
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[Publications] Mori Y et al.: "Human Herpesvirus 8-encoded interleukin-6 homologue (viral IL-6) induces endogeneous human IL-6 secretion."J.Med.Virol.. 61. 332-335 (2000)
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[Publications] Nishimoto N et al.: "Anti-interleukin-6 receptor antibody treatment in rheumatic disease."Ann.Rheum.Dis. 59. 121-127 (2000)
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[Publications] Mihara M et al.: "Humanized antibody to human interleukin-6 receptor inhibits the development of collagen arthritis in monkeys."Clin, Immunol. (in press). (2001)
